Badanie kliniczne fazy II leczenia podtrzymującego cedyranibem i olaparybem w zaawansowanym nawracającym raku szyjki macicy (COMICE)

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci w wieku powyżej 18 lat
• Histologicznie potwierdzony rak szyjki macicy (płaskonabłonkowy, gruczolakorak lub mieszany gruczolako-płaskonabłonkowy).
• Zakończenie pierwszego rzutu chemioterapii opartej na związkach platyny w przypadku zaawansowanej/nawrotowej choroby, prowadzącej do całkowitej lub częściowej odpowiedzi lub ustabilizowania choroby.
• Stan wydajności ECOG 0 lub 1
• Randomizacja w ciągu 8 tygodni od zakończenia chemioterapii
• Pacjenci mogli otrzymać wcześniej chemioradioterapię i chemioterapię neoadiuwantową z zamiarem wyleczenia.
• Klirens kreatyniny ≥ 51 ml/min
• Odpowiednia funkcja hematologiczna i biochemiczna, jak następuje:
• Hemoglobina > 10 g/dl (bez transfuzji krwi w ciągu 28 dni przed randomizacją) Neutrofile > 1,5 x 109/l
• Płytki krwi > 100 x 109/l
• Bilirubina < 1,5 x GGN
• AlAT lub AspAT/SGOT < 3 x GGN (lub ≤5 x GGN, jeśli obecne są przerzuty do wątroby)
• Fosfataza alkaliczna < 3 x GGN (lub ≤5 x GGN, jeśli obecne są przerzuty do wątroby)
• Odpowiednia koagulacja, jak następuje:
• Współczynnik protrombiny (PTR) / INR ≤ 1,5 lub
• PTR/INR między 2,0 a 3,0 dla pacjentów na stałych dawkach antykoagulantów
• Czas częściowej tromboplastyny
• Oczekiwana długość życia > 12 tygodni.
• Świadoma pisemna zgoda
• Tomografia komputerowa (CT) ze wzmocnieniem kontrastowym lub rezonans magnetyczny (MRI) jamy brzusznej i miednicy oraz tomografia komputerowa klatki piersiowej w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem randomizacji (z RECIST 1.1)
• Prawidłowo kontrolowana czynność tarczycy, bez objawów dysfunkcji tarczycy
• Zdolny do połykania i zatrzymywania leków doustnych oraz bez chorób żołądkowo-jelitowych (GI), które wykluczałyby wchłanianie cediranibu lub olaparybu

Kryteria wyłączenia:

• Choroba, którą można potencjalnie leczyć za pomocą operacji eksenteracyjnej.
• Nawrót ograniczony do miednicy po radykalnej operacji w okolicznościach, w których odpowiednia byłaby radioterapia lub chemioradioterapia.
• Więcej niż jedna linia wcześniejszej chemioterapii w przypadku zaawansowanej/nawracającej choroby. Chemioterapia neoadjuwantowa nie jest wliczana.
• Wcześniejsze leczenie lekami antyangiogennymi (z wyjątkiem bewacyzumabu podawanego w ramach chemioterapii pierwszego rzutu)
• Utrzymujące się ≥stopnia 2. wg CTCAE w wyniku wcześniejszego leczenia przeciwnowotworowego ogólnoustrojowego leczenia przeciwnowotworowego, z wyjątkiem toksyczności hematologicznej (patrz kryteria włączenia „Odpowiednia funkcja hematologiczna”) i łysienia.
• Historia innych nowotworów złośliwych w ciągu ostatnich 5 lat, z wyjątkiem:
• leczony leczony rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry; rak szyjki macicy in situ, rak przewodowy in situ piersi lub rak endometrium stopnia 1. stopnia.
• Leczono leczniczo inne guzy lite, w tym chłoniaki (bez zajęcia szpiku kostnego) bez objawów choroby przez ≥5 lat przed rozpoczęciem IMP.
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
• Płodna kobieta w wieku rozrodczym, która nie chce stosować odpowiedniej antykoncepcji (doustnych środków antykoncepcyjnych, wkładki wewnątrzmacicznej lub mechanicznej metody antykoncepcji w połączeniu z żelem plemnikobójczym lub sterylnych chirurgicznie) w czasie trwania badania i co najmniej sześć miesięcy po jego zakończeniu
• Dowód niekontrolowanej infekcji. (Zdefiniowane jako infekcja, której nie można łatwo wyleczyć antybiotykami przed włączeniem pacjenta do badania, na przykład zbiór miednicy)
• Historia przetok miednicy.
• Historia przetoki brzusznej, która została skorygowana chirurgicznie w ciągu 6 miesięcy od rozpoczęcia leczenia. Pacjenta należy uznać za pacjenta z niskim ryzykiem nawrotu przetoki
• Podostra lub ostra niedrożność jelit.
• Poważna operacja w ciągu 28 dni lub przewidywana podczas badania.
• Niegojąca się rana, wrzód lub złamanie kości.
• Aktywne krwawienie.
• Historia lub dowody zaburzeń zakrzepowych lub krwotocznych.
• Historia udaru lub przemijającego ataku niedokrwiennego w ciągu 6 miesięcy
• Białkomocz > 1+ w dwóch kolejnych testach paskowych pobranych w odstępie nie krótszym niż 1 tydzień, chyba że białko w moczu jest
• Poważna choroba sercowo-naczyniowa (zakrzepica tętnicza w ciągu 12 miesięcy, niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, zawał mięśnia sercowego lub dławica piersiowa w ciągu 6 miesięcy, zastoinowa niewydolność serca stopnia 2 lub gorszego wg NYHA, choroba naczyń obwodowych stopnia ≥ 3 lub zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia). Kwalifikują się pacjenci z migotaniem przedsionków z kontrolowaną częstością akcji serca.
• Wydłużony odstęp QTc (skorygowany) >470 ms w EKG lub zespół długiego QT w wywiadzie rodzinnym.
• Pacjenci z objawowymi niekontrolowanymi przerzutami do mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych Choroba OUN (przerzuty do mózgu, niekontrolowane drgawki lub incydent naczyniowo-mózgowy/przemijający napad niedokrwienny/krwotok podpajęczynówkowy w ciągu 6 miesięcy).
• (Skan w celu potwierdzenia braku przerzutów do mózgu nie jest wymagany)
• źle kontrolowane nadciśnienie tętnicze w wywiadzie lub spoczynkowe BP >140/90 mmHG z obecnością lub brakiem stabilnego schematu leczenia hipotensyjnego (pomiar zostanie wykonany po minimum 5 minutach odpoczynku pacjenta w pozycji leżącej. Należy wykonać dwa lub więcej odczytów w odstępach 2-minutowych i uśrednić. Jeśli pierwsze dwa odczyty ciśnienia rozkurczowego różnią się o więcej niż 5 mmHG, wówczas należy uzyskać dodatkowy odczyt i uśrednić).
• Historia znacznych zaburzeń żołądkowo-jelitowych. Zdefiniowana jako czynna choroba zapalna jelit, niedrożność jelit lub jakikolwiek stan, który zdaniem badacza ma niekorzystny wpływ na wchłanianie leku lub w ciągu 3 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia.
• Pacjenci z zespołem mielodysplastycznym/ostrą białaczką szpikową.
• Dowody na jakąkolwiek inną chorobę, dysfunkcję metaboliczną, wynik badania fizykalnego lub laboratoryjnego dający uzasadnione podejrzenie choroby lub stanu, który jest przeciwwskazaniem do stosowania badanego leku lub naraża pacjenta na wysokie ryzyko powikłań związanych z leczeniem.
• Pacjenci, którzy byli leczeni silnymi inhibitorami CYP3A4 i 2C8, takimi jak amiodaraon, klarytromycyna, erytromycyna, symwastatyna, atorwastatyna, lowastatyna, montelukast sodowy, werapamil, ketokonazol, mikonazol, indynowir (i inne leki przeciwwirusowe) oraz diltiazem w ciągu 2 tygodni od pierwszego planowanego dawka cediranibu zostanie wykluczona [Uwaga: te leki są również zabronione w okresie próbnym]
• Pacjenci leczeni inhibitorami CYP3A itrakonazolem, telitromycyną, klarytromycyną, inhibitorami proteazy wzmocnionymi rytonawirem lub kobicystatem, indynawirem, sakwinawirem, nelfinawirem, boceprewirem, telaprewirem) lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A (np. cyprofloksacyna, erytromycyna, diltiazem, flukonazol, werapamil). W ciągu 2 tygodni od pierwszej planowanej dawki w przypadku silnych inhibitorów i co najmniej 1 tygodnia w przypadku umiarkowanych inhibitorów.
• Jednoczesne stosowanie znanych silnych induktorów CYP3A (np. fenobarbitalu, enzalutamidu, fenytoiny, ryfampicyny, ryfabutyny, ryfapentyny, karbamazepiny, newirapiny i ziela dziurawca) lub umiarkowanych induktorów CYP3A (np. bosentan, efawirenz, modafinil). Wymagany okres wypłukiwania przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania wynosi 5 tygodni w przypadku enzalutamidu lub fenobarbitalu i 4 tygodnie w przypadku innych środków. [Uwaga: te leki są również zabronione w okresie próbnym]
• Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < dolna granica normy (DGN) zgodnie z wytycznymi instytucji lub
• wcześniejsza antracyklina, trastuzumab, radioterapia klatki piersiowej, zawał mięśnia sercowego w wywiadzie w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem lub inne istotne zaburzenia czynności serca w ciągu 6-12 miesięcy przed rozpoczęciem IMP
• Pacjenci, u których wiadomo, że są serologicznie dodatni w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B, wirusowego zapalenia wątroby typu C lub HIV lub otrzymują leczenie immunosupresyjne (z wyjątkiem stałych dawek steroidów równoważnych lub mniejszych niż 10 mg prednizolonu na dobę).
• Historia ropnia w jamie brzusznej w ciągu 3 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia.
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi znana trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca, rozległa obustronna choroba śródmiąższowa płuc widoczna na tomografii komputerowej wysokiej rozdzielczości (HRCT) lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami studiów.
• Przebyty allogeniczny przeszczep szpiku kostnego lub podwójny przeszczep krwi pępowinowej