En fase II klinisk studie av Cediranib og Olaparib vedlikehold i avansert tilbakevendende livmorhalskreft (COMICE)

Inklusjonskriterier:

• Pasienter over 18 år
• Histologisk påvist karsinom i livmorhalsen (plateepitel, adenokarsinom eller blandet adeno/plateepitel).
• Fullføring av førstelinje platinabasert kjemoterapi for avansert/residiverende sykdom, som fører til enten fullstendig respons, delvis respons eller stabil sykdom.
• ECOG-ytelsesstatus 0 eller 1
• Randomisering innen 8 uker etter fullført kjemoterapi
• Pasienter kan ha mottatt tidligere kjemoradioterapi og neoadjuvant kjemoterapi gitt med en kurativ hensikt.
• Kreatininclearance ≥ 51 ml/min
• Tilstrekkelig hematologisk og biokjemisk funksjon, som følger:
• Hemoglobin > 10 g/dl (uten blodoverføring de 28 dagene før randomisering) nøytrofiler > 1,5 x 109/l
• Blodplater > 100 x 109/l
• Bilirubin < 1,5 x ULN
• ALAT eller ASAT/SGOT < 3 x ULN (eller ≤5 x ULN hvis levermetastaser er tilstede)
• Alkalisk fosfatase < 3 x ULN (eller ≤5 x ULN hvis levermetastaser er tilstede)
• Tilstrekkelig koagulering, som følger:
• Protrombinforhold (PTR) / INR ≤ 1,5 eller
• PTR / INR mellom 2,0 og 3,0 for pasienter på stabile doser antikoagulantia
• Delvis tromboplastintid
• Forventet levealder >12 uker.
• Informert skriftlig samtykke
• Kontrastforsterket datatomografi (CT) eller magnetisk resonanstomografi (MRI) av magen og bekkenet og en CT-skanning av brystet innen 28 dager før randomiseringen starter (med RECIST 1.1)
• Tilstrekkelig kontrollert skjoldbruskkjertelfunksjon, uten symptomer på skjoldbruskdysfunksjon
• I stand til å svelge og beholde orale medisiner og uten gastrointestinale (GI) sykdommer som vil forhindre absorpsjon av cediranib eller olaparib

Ekskluderingskriterier:

• Sykdom som potensielt kan behandles med eksenterativ kirurgi.
• Tilbakefall begrenset til bekkenet etter radikal kirurgi i tilfeller der strålebehandling eller kjemoradioterapi ville være hensiktsmessig.
• Mer enn én linje med tidligere kjemoterapi for avansert/residiverende sykdom. Neoadjuvant kjemoterapi regnes ikke med.
• Tidligere behandling med anti-angiogene midler (med unntak av bevacizumab gitt som en del av førstelinjekjemoterapi)
• Vedvarende ≥Grad 2 CTCAE fra tidligere anti-kreft tidligere systemisk anti-kreftbehandling unntatt hematologisk toksisitet (se inklusjonskriteriene "Adequate hematological function") og alopecia.
• Anamnese med annen malignitet i løpet av de siste 5 årene med unntak av:
• Kurativt behandlet basalcelle- eller plateepitelkarsinom i huden; in situ kreft i livmorhalsen, duktalt karsinom in situ i brystet eller stadium 1, grad 1 endometriekarsinom.
• Kurativt behandlet andre solide svulster inkludert lymfomer (uten beinmargspåvirkning) uten tegn på sykdom i ≥5 år før start av IMP.
• Gravide eller ammende kvinner.
• Fertil kvinne i fertil alder som ikke er villig til å bruke adekvat prevensjon (orale prevensjonsmidler, intrauterin enhet eller barrieremetode for prevensjon i forbindelse med sæddrepende gelé eller kirurgisk steril) i studiens varighet og minst seks måneder etterpå
• Bevis på ukontrollert infeksjon. (Definert som infeksjon som ikke kan løses lett med antibiotika før pasienten går inn i forsøket, for eksempel en bekkensamling)
• Historie om bekkenfistler.
• Anamnese med abdominal fistel som har blitt kirurgisk korrigert innen 6 måneder etter behandlingsstart. Pasienten bør anses som lav risiko for tilbakevendende fistel
• Subakutt eller akutt tarmobstruksjon.
• Større operasjon innen 28 dager eller forventet under studiet.
• Ikke-helende sår, sår eller benbrudd.
• Aktiv blødning.
• Anamnese eller bevis på trombotiske eller blødningssykdommer.
• Anamnese med slag eller forbigående iskemisk anfall innen 6 måneder
• Proteinuri > 1+ på peilestav på to påfølgende peilepinner tatt med minst 1 ukes mellomrom, med mindre urinprotein er
• Betydelig kardiovaskulær sykdom (arteriell trombotisk hendelse innen 12 måneder, ukontrollert hypertensjon, hjerteinfarkt eller angina innen 6 måneder, NYHA grad 2 eller verre kongestiv hjertesvikt, grad ≥ 3 perifer vaskulær sykdom eller hjertearytmi som krever medisinering). Pasienter med hastighetskontrollert atrieflimmer er kvalifisert.
• Forlenget QTc (korrigert) intervall på >470ms på EKG eller en familiehistorie med langt QT-syndrom.
• Pasienter med symptomatiske ukontrollerte hjerne- eller meningeale metastaser CNS-sykdom (hjernemetastaser, ukontrollerte anfall eller cerebrovaskulær ulykke/forbigående iskemisk angrep/subaraknoidal blødning innen 6 måneder).
• (En skanning for å bekrefte fraværet av hjernemetastaser er ikke nødvendig)
• En historie med dårlig kontrollert hypertensjon eller hvilende BP>140/90 mmHG i nærvær eller fravær av et stabilt regime med antihypertensiv terapi (målinger vil bli foretatt etter at pasienten har ligget på rygg i minst 5 minutter. To eller flere avlesninger bør tas med 2 minutters intervaller og beregne gjennomsnittet. Hvis de to første diastoliske avlesningene avviker med mer enn 5 mmHG, bør du få en ekstra avlesning og beregne gjennomsnittet).
• Anamnese med betydelig gastrointestinal svekkelse. Definert som aktiv inflammatorisk tarmsykdom, tarmobstruksjon eller enhver tilstand som etterforskeren vurderer å ha en negativ innvirkning på legemiddelabsorpsjonen eller innen 3 måneder før behandlingsstart.
• Pasienter med myelodysplastisk syndrom/akutt myeloid leukemi.
• Bevis for annen sykdom, metabolsk dysfunksjon, fysisk undersøkelsesfunn eller laboratoriefunn som gir rimelig mistanke om en sykdom eller tilstand som kontraindiserer bruk av et undersøkelsesmiddel eller setter pasienten i høy risiko for behandlingsrelaterte komplikasjoner.
• Pasienter som har blitt behandlet med potente hemmere av CYP3A4 og 2C8 som amiodaraone, klaritromycin, erytromycin, simvastatin, atorvastatin, lovastatin, montelukastnatrium, verapamil, ketokonazol, mikonazol, indinovir (og andre antivirale midler) i løpet av de første 2 ukene og diltia. dose av cediranib vil bli ekskludert [NB Disse legemidlene er også forbudt i prøveperioden]
• Pasienter behandlet med CYP3A-hemmere itrakonazol, telitromycin, klaritromycin, proteasehemmere boostet med ritonavir eller kobicistat, indinavir, sakinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) eller moderate CYP3A-hemmere (f. ciprofloksacin, erytromycin, diltiazem, flukonazol, verapamil). Innen 2 uker etter første planlagte dose for sterke hemmere, og minst 1 uke for moderate hemmere.
• Samtidig bruk av kjente sterke CYP3A-induktorer (f.eks. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin og johannesurt) eller moderate CYP3A-indusere (f.eks. bosentan, efavirenz, modafinil). Den nødvendige utvaskingsperioden før start av studiebehandlinger er 5 uker for enzalutamid eller fenobarbital og 4 uker for andre midler. [NB Disse stoffene er også forbudt i prøveperioden]
• Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < nedre normalgrense (LLN) i henhold til institusjonelle retningslinjer, eller
• tidligere antracyklin, trastuzumab, strålebehandling av brystet, hjerteinfarkt i anamnesen innen 6 måneder før oppstart av studiemedikamentet eller annen betydelig nedsatt hjertefunksjon innen 6-12 måneder før start av IMP.
• Pasienter som er kjent for å være serologisk positive for hepatitt B, hepatitt C eller HIV, eller som får immunsuppressiv behandling (med unntak av stabile doser av steroider tilsvarende eller mindre enn prednisolon 10 mg daglig).
• Anamnese med intraabdominal abscess innen 3 måneder før behandlingsstart.
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til kjent pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, omfattende interstitiell bilateral lungesykdom på høyoppløselig computertomografi (HRCT) eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav.
• Tidligere allogen benmargstransplantasjon eller dobbel navlestrengsblodtransplantasjon