在结直肠癌筛查中结合危险因素和粪便免疫化学检测：一项随机对照试验

简介和基本原理 结直肠癌 (CRC) 是全球第三大最常见的癌症，每年有 140 万新病例。 CRC 的死亡率估计约为 40%。 为了降低 CRC 的发病率并减轻与 CRC 相关的负面后果，已经广泛研究和实施了早期检测（前）恶性结直肠病变的方法。 结肠镜检查是检测晚期肿瘤的参考标准，但需要经过培训的内镜医师，负担大，患者存在并发症风险，增加社会成本。

大多数筛查计划使用方法来选择具有晚期肿瘤形成高风险的筛查参与者进行结肠镜检查。 其中一种方法是使用粪便免疫化学测试 (FIT) 检测粪便中的血液。

现在已经使用 FIT 实施了多个全国范围的筛查计划，其中一个在荷兰。 在荷兰 CRC 筛查计划中，使用 47 µg Hb/g 粪便的 FIT 阈值，FIT 检测 CRC 的灵敏度为 85.5%。 然而，FIT 在检测晚期肿瘤 (AN) 方面的敏感性要低得多：38%。

基于 FIT 的筛查还会产生大量假阳性，导致这些患者进行不必要的结肠镜检查和痛苦。 大约二分之一的 FIT 阳性患者患有晚期肿瘤；第一轮荷兰 CRC 筛查计划使用 47 µg Hb/g 粪便的 FIT 阈值，达到了 54% 的阳性预测值。

先前的研究已经证明存在 CRC 的临床危险因素，例如男性、年龄、CRC 家族史和吸烟。 在 ZonMW 赞助的项目 (ZonMW 50-50115-96-521) 中，我们的小组表明，高龄、男性、近亲被诊断为 CRC 的家族史以及主动吸烟都与晚期肿瘤的存在有关（Stegeman 等人，Gut，2014 年）。

已经使用这些风险因素开发了多种 CRC 风险模型，但大多数仅显示出较弱的辨别力。 其他人提出了额外包括分子标记的风险模型，提高了性能和辨别力，但这些标记收集起来可能很麻烦，而且相对于相对便宜的 FIT 测试来说可能成本很高。 研究人员建议将 CRC 风险因素与定量 FIT 结果相结合。 FIT 是一种具有可变截止水平的定量测试，粪便血红蛋白值较高的个体患晚期肿瘤的风险较高，但特异性较低。 因此，定量结果可以作为风险模型中的权重因子。

基于这些 CRC 风险因素的信息和定量 FIT 结果，我们基于 FIT 的 CRC 筛查风险模型计算了在结肠镜检查中患有晚期肿瘤的个人风险。 邀请结肠镜检查风险较高的筛查参与者，而不是 FIT 结果超过预先指定阈值的参与者，有可能提高基于 FIT 的 CRC 筛查的有效性和效率。 但是，这需要参与者完成有关风险的问题。

我们的假设是，将 FIT 评分与已知风险因素（年龄、性别、吸烟和 CRC 家族史）相结合，相对于受邀者的数量，可以提高检测到晚期肿瘤的参与者数量。 研究人员将在随机对照筛选试验中将如上所述的基于风险的筛选方法与传统的仅 FIT 筛选进行比较。

目标 研究假设是，就在结肠镜检查中检测到晚期肿瘤的受邀者的相对数量而言，基于风险的 CRC 筛查显着优于仅 FIT 的 CRC 筛查。

主要研究问题：与仅 FIT 的 CRC 筛查相比，基于风险的 CRC 筛查是否会导致在结肠镜检查中检测到晚期肿瘤的受邀者的相对数量更高？

次要研究问题：

i) 与仅 FIT 的 CRC 筛查相比，基于风险的 CRC 筛查是否会导致在结肠镜检查中检测到晚期肿瘤的标准化筛查产量更高？ ii) 与仅 FIT 筛查相比，基于风险的 CRC 筛查的参与率是否不劣？ iii) 在较高的 FIT 阳性阈值（从 15 µg Hb /g 粪便）下，与仅 FIT 的 CRC 筛查相比，基于风险的 CRC 筛查是否会导致在结肠镜检查中检测到晚期肿瘤的受邀者的相对数量更多？ iv) 与仅 FIT 的 CRC 筛查相比，基于风险的 CRC 筛查是否会导致在结肠镜检查中检测到位于近端的晚期肿瘤的受邀者的相对数量更多？

方法 研究人员将对 23,000 名随机选择的有资格参加国家 CRC 筛查计划的男性和女性（年龄 55 至 75 岁）进行随机对照试验。 所有符合条件的参与者都将是第二次受邀者，居住在阿姆斯特丹 Bergman Clinics 结肠镜检查中心 25 公里半径范围内，该中心已获得国家人口筛查计划的认可。

符合条件的个人将以 1:1 的比例随机分配到基于风险的 CRC 筛查（干预组）或仅 FIT 筛查（对照组）的邀请。 每个家庭的随机化将在邀请之前完成。 研究邀请由中西部人口筛查基金会 (BoMW) 于 2019 年 11 月初发出，然后于 2020 年 1 月至 2020 年 4 月将国家筛查计划的 FIT 样本套件发送给研究队列。 研究邀请与包含研究参与信息的传单相结合。 它还将包含一份知情同意书和一份单页问卷（如果分配给干预组），并附有一个写好地址的信封给研究机构。 知情同意书将带有唯一的研究识别码。

研究人员将在本研究中用于基于风险的筛查的模型源自初级结肠镜筛查试验中开发的模型（Stegeman 等人，Gut，2014 年）。 研究人员重新评估了我们的 CRC 多变量风险模型，目的是简化它以用于日常实践。 许多风险因素（例如饮食中的元素）对模型的性能影响不大，而收集必要的信息证明是相当乏味的。 定量 FIT 结果、年龄、性别、家族史和吸烟行为是模型中最具决定性的因素。

这种简化的基于 FIT 的风险模型在开发数据集中具有与扩展模型类似的性能。 在这项研究中，研究人员将根据定量 FIT 结果、年龄、性别、家族史和吸烟行为（见下文），使用我们简化的基于 FIT 的风险模型来计算携带晚期肿瘤的风险。 基于风险的模型的阈值和预期阳性率将与 FIT-only 组的预期阳性率相匹配。

更新模型的回归方程：

ln(赔率 AN) = -4.955073942+0.9196052173*吸烟+0.3364761549* √适合+0.370575346*族 CRC-0.006934851*FIT+0.0228752117*年龄+0.070972656*性别的历史

晚期肿瘤的概率：

P (AN)=e^((odds AN))/(1+e^((odds AN))) 如果被分配到干预组的受邀者（即 问卷和 FIT）只返回问卷，他们没有资格进行结肠镜检查。 当干预组中同意的受邀者不愿完成问卷时，将在 15 µg Hb/g 粪便的截止值处分析 FIT 测试。

将使用的 FIT 类型是荷兰国家筛选计划中使用的一种：FOB-Gold（Sentinel，意大利）。 FIT 分析和 FIT 结果的发送将根据国家筛选中使用的物流进行。 FIT结果和问卷调查结果将被输入数据库，以计算参与者的风险。 所有 FIT 阳性（≥15 µg Hb/g 粪便）将被转介到区域内窥镜中心进行结肠镜检查咨询。 出于本研究的目的，还将邀请 FIT 阴性但风险阳性的参与者（即问卷调查结果和定量 FIT 结果的结合）进行结肠镜检查咨询。

结肠镜检查将由我们的国家筛查计划认可的内窥镜医师根据国家和国际质量指南进行。 根据国家筛查计划的标准，质量指标和内窥镜检查结果将系统地记录在数据库中。 如果可能，将立即去除病变，否则将获得活组织检查。 这些组织样本的组织病理学评估将提供明确的诊断。 将记录所有结肠病变的位置、大小、宏观方面、形态和息肉切除术的数据，这些数据将由经认可的 GI 病理学家根据维也纳标准收集和评估。 晚期腺瘤定义为大于 10 mm 的腺瘤、具有高度异型增生的腺瘤或具有至少 25% 的绒毛成分的腺瘤。 根据荷兰 CBO 共识，将向客户提供关于切除腺瘤性息肉、大（≥10 毫米）锯齿状病变或癌症后进行结肠镜检查的建议。

筛选受邀者可以随时出于任何原因离开研究，如果他们愿意这样做，不会产生任何后果。 出于紧急医疗原因，研究者可以决定从研究中退出筛选受邀者。

统计分析

主要结果 筛选率的差异将被估计并表示为每 1,000 名受邀者的绝对差异，并具有 95% 的置信区间。 研究人员将使用卡方检验检验干预组和对照组之间的产量没有差异的零假设。

次要结果 标准化筛查产量将通过根据参与者计算出的风险（在基于风险的筛查中）对参与者进行排名，并将基于风险的筛查产量与 FIT 阳性数量与仅 FIT 阳性数量相匹配的阳性数量进行比较来计算用卡方检验进行筛选。 此外，研究人员将使用 McNemar 检验统计来检验仅在干预组中筛选率没有增加的原假设，研究人员可以将仅基于 FIT 的转诊与基于 FIT 和计算风险的转诊进行比较。

参与率将通过参与者人数相对于每个臂中的受邀者人数来计算。 参与率的差异将使用卡方检验进行评估。 将估计两组之间位于近端的晚期肿瘤筛查率的差异，并表示为每 1,000 名受邀者的绝对差异（具有 95% 的置信区间）。 产量无差异的原假设将使用卡方检验进行检验。

统计显着性水平 P 值低于 0.05 将被视为具有统计显着性。 除非另有说明，否则两臂之间的所有分析均基于意向筛选原则。 将使用 R 进行统计分析。

与 FIT 相比的其他结果模型性能将通过净重新分类改进 (NRI) 进行评估。 此外，基于 FIT 的风险模型和 FIT 的收益将在广泛的 FIT 阈值范围内进行评估，并将估计和表示为每 1,000 名受邀者（意向筛查）和每1,000 次结肠镜检查（根据方案）。 产量的差异将使用卡方检验进行测试。 任何旨在用作风险模型输入的缺失数据都将被归类为“0”。

伦理考虑 本研究将根据赫尔辛基宣言（2008 年 10 月版）和人口筛查法 (WBO) 的原则进行。 进行这项研究的许可已获得荷兰卫生委员会和荷兰卫生部长的批准。