Kombination von Risikofaktoren und immunchemischen Tests im Stuhl bei der Darmkrebsvorsorge: eine randomisierte kontrollierte Studie

EINFÜHRUNG UND BEGRÜNDUNG Darmkrebs (CRC) ist mit 1,4 Millionen Neuerkrankungen pro Jahr die dritthäufigste diagnostizierte Krebsart weltweit. Die Sterblichkeit von CRC wird auf etwa 40 % geschätzt. Um die Inzidenz von CRC zu reduzieren und die mit CRC verbundenen negativen Folgen abzumildern, wurden Methoden zur Früherkennung von (prä)malignen kolorektalen Läsionen umfassend erforscht und implementiert. Die Koloskopie ist der Referenzstandard für die Erkennung fortgeschrittener Neoplasien, erfordert jedoch geschulte Endoskopiker, ist mit einer hohen Belastung verbunden, birgt ein Risiko für Komplikationen bei Patienten und erhöht die gesellschaftlichen Kosten.

Die meisten Screening-Programme verwenden Methoden, um Screening-Teilnehmer mit einem hohen Risiko für fortgeschrittene Neoplasien für die Koloskopie auszuwählen. Eine solche Methode ist der Nachweis von Blut im Stuhl mit fäkalen immunchemischen Tests (FITs).

Mittlerweile wurden mehrere landesweite Screening-Programme mit FIT implementiert, darunter eines in den Niederlanden. Im niederländischen CRC-Screening-Programm beträgt die Sensitivität von FIT beim Nachweis von CRC unter Verwendung eines FIT-Schwellenwertes von 47 µg Hb/g Kot 85,5 %. Die Sensitivität der FIT beim Nachweis fortgeschrittener Neoplasien (AN) ist jedoch wesentlich geringer: 38 %.

Das FIT-basierte Screening erzeugt auch eine hohe Anzahl falsch positiver Ergebnisse, was zu unnötigen Darmspiegelungen und Stress für diese Patienten führt. Etwa 1 von 2 FIT-Positiven hat eine fortgeschrittene Neoplasie; Die erste Runde des niederländischen CRC-Screening-Programms mit einem FIT-Schwellenwert von 47 µg Hb/g Kot erreichte einen positiven Vorhersagewert von 54 %.

Frühere Studien haben die Existenz klinischer Risikofaktoren für CRC gezeigt, wie männliches Geschlecht, Alter, Familiengeschichte von CRC und Rauchen. In einem von ZonMW gesponserten Projekt (ZonMW 50-50115-96-521) hat unsere Gruppe gezeigt, dass höheres Alter, männliches Geschlecht, eine Familienanamnese mit nahen Verwandten, bei denen CRC diagnostiziert wurde, und aktives Rauchen alle mit dem Vorhandensein einer fortgeschrittenen Neoplasie assoziiert waren (Stegeman et al., Gut, 2014).

Unter Verwendung dieser Risikofaktoren wurden mehrere CRC-Risikomodelle entwickelt, aber die meisten zeigen nur eine schwache Trennschärfe. Andere haben Risikomodelle vorgeschlagen, die zusätzlich molekulare Marker enthalten, die die Leistung und die Trennschärfe erhöhen, aber diese Marker können umständlich zu sammeln und in Bezug auf den relativ billigen FIT-Test kostspielig sein. Die Forscher schlagen vor, CRC-Risikofaktoren mit dem quantitativen FIT-Ergebnis zu kombinieren. FIT ist ein quantitativer Test mit einem variablen Cut-Off-Level, und Personen mit höheren Werten des fäkalen Hämoglobins haben ein höheres Risiko für eine fortgeschrittene Neoplasie auf Kosten einer geringeren Spezifität. Daher kann das quantitative Ergebnis als Gewichtungsfaktor in einem Risikomodell verwendet werden.

Basierend auf Informationen zu diesen Risikofaktoren für CRC und dem quantitativen FIT-Ergebnis berechnet unser FIT-basiertes Risikomodell für das CRC-Screening das persönliche Risiko, eine fortgeschrittene Neoplasie bei der Koloskopie zu haben. Die Einladung von Screening-Teilnehmern mit erhöhtem Risiko zur Koloskopie anstelle von Teilnehmern, deren FIT-Ergebnis einen vordefinierten Schwellenwert überschreitet, hat das Potenzial, die Effektivität und Effizienz des FIT-basierten CRC-Screenings zu steigern. Dies erfordert jedoch, dass die Teilnehmer die Fragen zum Risiko beantworten.

Unsere Hypothese ist, dass die Integration des FIT-Scores mit bekannten Risikofaktoren (Alter, Geschlecht, Rauchen und Familiengeschichte von CRC) die Anzahl der Teilnehmer, bei denen eine fortgeschrittene Neoplasie festgestellt wird, im Verhältnis zur Anzahl der Eingeladenen verbessert. Die Forscher werden einen risikobasierten Screening-Ansatz, wie oben beschrieben, mit dem konventionellen reinen FIT-Screening in einer randomisierten, kontrollierten Screening-Studie vergleichen.

ZIELE Die Studienhypothese ist, dass das risikobasierte CRC-Screening das reine FIT-CRC-Screening in Bezug auf die relative Anzahl der Eingeladenen, bei denen eine fortgeschrittene Neoplasie bei der Koloskopie festgestellt wird, deutlich übertrifft.

Primäre Forschungsfrage: Führt das risikobasierte CRC-Screening zu einer höheren relativen Anzahl von Eingeladenen, bei denen eine fortgeschrittene Neoplasie bei der Koloskopie festgestellt wird, im Vergleich zum reinen FIT-CRC-Screening?

Sekundäre Forschungsfragen:

i) Führt das risikobasierte CRC-Screening zu einer höheren standardisierten Screening-Ausbeute, bei der eine fortgeschrittene Neoplasie bei der Koloskopie entdeckt wird, im Vergleich zum reinen FIT-CRC-Screening? ii) Ist die Teilnahmerate des risikobasierten CRC-Screenings im Vergleich zum reinen FIT-Screening nicht unterlegen? iii) Führt das risikobasierte CRC-Screening zu einer höheren relativen Anzahl von Eingeladenen, bei denen eine fortgeschrittene Neoplasie bei der Koloskopie festgestellt wird, im Vergleich zum reinen FIT-CRC-Screening bei höheren FIT-Positivitätsschwellen (ab 15 µg Hb /g Stuhl)? iv) Führt das risikobasierte CRC-Screening zu einer höheren relativen Anzahl von Eingeladenen, bei denen eine proximal gelegene fortgeschrittene Neoplasie bei der Koloskopie festgestellt wird, im Vergleich zum reinen FIT-CRC-Screening?

METHODEN Die Forscher werden eine randomisierte kontrollierte Studie mit 23.000 zufällig ausgewählten Männern und Frauen (im Alter von 55 bis 75 Jahren) durchführen, die für die Teilnahme am nationalen CRC-Screening-Programm in Frage kommen. Alle teilnahmeberechtigten Teilnehmer werden zum zweiten Mal eingeladen und leben in einem Umkreis von 25 km um das Koloskopiezentrum Bergman Clinics Amsterdam, das für das nationale Bevölkerungs-Screening-Programm akkreditiert ist.

Geeignete Personen werden nach dem Zufallsprinzip auf 1:1-Basis einer Einladung entweder zum risikobasierten CRC-Screening (Interventionsgruppe) oder zum reinen FIT-Screening (Kontrollgruppe) zugeteilt. Die Randomisierung pro Haushalt erfolgt vor der Einladung. Studieneinladungen werden von der Foundation of Population Screening Mid-West (BoMW) Anfang November 2019 verschickt, bevor das FIT-Musterkit des nationalen Screening-Programms von Januar 2020 bis April 2020 an die Studienkohorte gesendet wird. Die Studieneinladung ist mit einem Merkblatt mit Informationen zur Studienteilnahme verbunden. Es enthält auch eine Einwilligungserklärung und einen einseitigen Fragebogen (falls dem Interventionsarm zugeordnet) mit einem an die Forschungseinrichtung adressierten Umschlag. Das Einwilligungsformular trägt einen eindeutigen Studienidentifikationscode.

Das Modell, das die Forscher in dieser Studie für ein risikobasiertes Screening verwenden werden, leitet sich von einem Modell ab, das in einer primären Koloskopie-Screening-Studie entwickelt wurde (Stegeman et al, Gut, 2014). Die Ermittler haben unser multivariables Risikomodell für CRC neu bewertet, mit dem Ziel, es für die tägliche Praxis zu vereinfachen. Eine Reihe von Risikofaktoren (z. B. Elemente aus der Ernährung) trugen wenig zur Leistung des Modells bei, während sich das Sammeln der erforderlichen Informationen als ziemlich mühsam erwies. Das quantitative FIT-Ergebnis, Alter, Geschlecht, Familienanamnese und Rauchverhalten waren die entscheidenden Faktoren im Modell.

Dieses vereinfachte FIT-basierte Risikomodell hatte eine ähnliche Leistung wie das erweiterte Modell im Entwicklungsdatensatz. In dieser Studie berechnen die Forscher das Risiko einer fortgeschrittenen Neoplasie mit unserem vereinfachten FIT-basierten Risikomodell, basierend auf dem quantitativen FIT-Ergebnis, Alter, Geschlecht, Familienanamnese und Rauchverhalten (siehe unten). Der Schwellenwert und die erwartete Positivitätsrate des risikobasierten Modells werden an die erwartete Positivitätsrate der Nur-FIT-Gruppe angepasst.

Regressionsgleichung des aktualisierten Modells:

ln(Quote AN) = -4,955073942+0,9196052173*Raucher+0,3364761549* √FIT+0.370575346*Familie Geschichte von CRC-0.006934851*FIT+0.0228752117*Alter+0.070972656*Geschlecht

Wahrscheinlichkeit einer fortgeschrittenen Neoplasie:

P (AN)=e^((odds AN))/(1+e^((odds AN))) Wenn Eingeladene, die der Interventionsgruppe zugeordnet sind (d. h. Fragebogen und FIT) nur den Fragebogen zurücksenden, qualifizieren sie sich nicht für eine Darmspiegelung. Wenn Eingeladene in der Interventionsgruppe es vorziehen, den Fragebogen nicht auszufüllen, werden FIT-Tests mit einem Grenzwert von 15 µg Hb/g Kot analysiert.

Die Art von FIT, die verwendet wird, ist diejenige, die im niederländischen nationalen Screening-Programm verwendet wird: FOB-Gold (Sentinel, Italien). FIT-Analysen und das Versenden von FIT-Ergebnissen werden gemäß der im nationalen Screening verwendeten Logistik durchgeführt. Das FIT-Ergebnis und das Ergebnis des Fragebogens werden in eine Datenbank eingegeben, um das Risiko des Teilnehmers zu berechnen. Alle FIT-Positiven (≥15 µg Hb/g Kot) werden zur Beratung zur Koloskopie an regionale endoskopische Zentren überwiesen. Für die Zwecke dieser Studie werden auch FIT-negative, aber risikopositive Teilnehmer (d. h. die Kombination der Ergebnisse des Fragebogens und des quantitativen FIT-Ergebnisses) zur Konsultation für eine Koloskopie eingeladen.

Die Koloskopie wird von Endoskopikern durchgeführt, die für unser nationales Screening-Programm und gemäß nationalen und internationalen Qualitätsrichtlinien akkreditiert sind. Qualitätsindikatoren und endoskopische Befunde werden nach den Standards des nationalen Screening-Programms systematisch in einer Datenbank erfasst. Läsionen werden nach Möglichkeit sofort entfernt, andernfalls werden Biopsien entnommen. Die histopathologische Beurteilung dieser Gewebeproben liefert eine endgültige Diagnose. Für alle Kolonläsionen werden Daten zu Lokalisation, Größe, makroskopischem Aspekt, Morphologie und Polypektomie erhoben, die von einem akkreditierten GI-Pathologen nach den Wiener Kriterien erhoben und ausgewertet werden. Fortgeschrittene Adenome sind definiert als Adenome größer als 10 mm, Adenome mit hochgradiger Dysplasie oder Adenome mit einem villösen Anteil von mindestens 25 %. Beratung zur Überwachungskoloskopie nach Entfernung von adenomatösen Polypen, großen (≥10 mm) gezackten Läsionen oder Krebs wird den Kunden gemäß dem niederländischen CBO-Konsens gegeben.

Screening-Eingeladene können die Studie jederzeit ohne Angabe von Gründen verlassen, wenn sie dies ohne Konsequenzen wünschen. Der Prüfarzt kann beschließen, eine zum Screening eingeladene Person aus dringenden medizinischen Gründen von der Studie zurückzuziehen.

STATISTISCHE ANALYSE

Primäres Ergebnis Der Unterschied im Screening-Ertrag wird geschätzt und als absoluter Unterschied pro 1.000 Eingeladenen mit 95 % Konfidenzintervallen ausgedrückt. Die Prüfer testen die Nullhypothese, dass es keinen Ertragsunterschied zwischen Interventions- und Kontrollgruppe gibt, mit dem Chi-Quadrat-Test.

Sekundäres Ergebnis Die standardisierte Screening-Ausbeute wird berechnet, indem die Teilnehmer gemäß ihrem berechneten Risiko (beim risikobasierten Screening) eingestuft werden und die Ausbeute des risikobasierten Screenings für die Anzahl der Positiven verglichen wird, die der Anzahl der FIT-Positiven mit der Anzahl der FIT-only entspricht Screening mit einem Chi-Quadrat-Test. Darüber hinaus werden die Ermittler die McNemar-Teststatistik verwenden, um die Nullhypothese ohne Gewinn beim Screening-Ertrag nur in der Interventionsgruppe zu testen, wobei die Ermittler Überweisungen nur auf der Grundlage von FIT mit Überweisungen auf der Grundlage von FIT und berechnetem Risiko vergleichen können.

Die Teilnahmequote wird aus der Anzahl der Teilnehmer im Verhältnis zur Anzahl der Eingeladenen in jedem Arm berechnet. Unterschiede in der Teilnahmequote werden mit dem Chi-Quadrat-Test bewertet. Der Unterschied in der Screening-Ausbeute proximal gelegener fortgeschrittener Neoplasien zwischen beiden Armen wird geschätzt und als absoluter Unterschied pro 1.000 Eingeladenen (mit 95 % Konfidenzintervallen) ausgedrückt. Die Nullhypothese, dass es keinen Unterschied im Ertrag gibt, wird mit dem Chi-Quadrat-Test getestet.

Statistisches Signifikanzniveau P-Werte von weniger als 0,05 werden als statistisch signifikant angesehen. Alle Analysen zwischen beiden Armen basieren auf dem Intention-to-Screen-Prinzip, sofern nicht anders angegeben. Statistische Analysen werden mit R durchgeführt.

Zusätzliche Ergebnisse Die Modellleistung im Vergleich zum FIT wird anhand der Nettoreklassifizierungsverbesserung (NRI) bewertet. Darüber hinaus wird der Ertrag des FIT-basierten Risikomodells und des FIT anhand einer breiten Palette von FIT-Schwellenwerten bewertet und als Anzahl der erkannten fortgeschrittenen Neoplasien pro 1.000 Eingeladenen (Screening-Absicht) und pro geschätzt und ausgedrückt 1.000 Koloskopien (pro Protokoll). Unterschiede in der Ausbeute werden mit einem Chi-Quadrat-Test getestet. Alle fehlenden Daten, die als Eingabe für das Risikomodell verwendet werden sollten, werden als „0“ klassifiziert.

ETHISCHE ÜBERLEGUNGEN Die Studie wird gemäß den Grundsätzen der Deklaration von Helsinki (Fassung Oktober 2008) und des Population Screening Act (WBO) durchgeführt. Die Genehmigung zur Durchführung dieser Studie wurde vom niederländischen Gesundheitsrat und dem niederländischen Gesundheitsminister erteilt.