Att kombinera riskfaktorer och fekal immunokemisk testning vid screening av kolorektal cancer: en randomiserad kontrollerad studie

INTRODUKTION OCH MOTIVERING Kolorektal cancer (CRC) är den tredje vanligaste diagnostiserade cancern i världen, med 1,4 miljoner nya fall varje år. Dödligheten av CRC uppskattas till cirka 40 %. För att minska förekomsten av CRC och för att minska de negativa konsekvenserna förknippade med CRC, har metoder för tidig upptäckt av (pre)maligna kolorektala lesioner undersökts och implementerats omfattande. Koloskopi är referensstandarden för upptäckt av avancerad neoplasi, men den kräver utbildade endoskopister, bär en hög börda, medför risk för komplikationer hos patienter och ökar samhällskostnaderna.

De flesta screeningprogram använder metoder för att välja screeningdeltagare med hög risk för avancerad neoplasi för koloskopi. En sådan metod är detektering av blod i avföring med fekala immunokemiska tester (FIT).

Flera rikstäckande screeningprogram har nu implementerats med FIT, inklusive ett i Nederländerna. I det holländska CRC-screeningprogrammet, med en FIT-tröskel på 47 µg Hb/g feces, är känsligheten för FIT vid detektering av CRC 85,5 %. Känsligheten för FIT vid detektering av avancerad neoplasi (AN) är dock betydligt lägre: 38 %.

FIT-baserad screening genererar också ett stort antal falska positiva, vilket leder till onödiga koloskopier och ångest för dessa patienter. Ungefär 1 av 2 FIT-positiva har avancerad neoplasi; den första omgången av det holländska CRC-screeningprogrammet, med en FIT-tröskel på 47 µg Hb/g feces, nådde ett positivt prediktivt värde på 54 %.

Tidigare studier har visat förekomsten av kliniska riskfaktorer för CRC, såsom manligt kön, ålder, familjehistoria av CRC och rökning. I ett ZonMW-sponsrat projekt (ZonMW 50-50115-96-521) har vår grupp visat att högre ålder, manligt kön, en familjehistoria med nära släktingar hos vilka CRC diagnostiserades och aktiv rökning alla var associerade med förekomsten av avancerad neoplasi (Stegeman et al, Gut, 2014).

Flera CRC-riskmodeller har utvecklats med dessa riskfaktorer, men de flesta visar endast svag diskriminerande kraft. Andra har föreslagit riskmodeller som dessutom inkluderade molekylära markörer, ökande prestanda och diskriminerande kraft, men dessa markörer kan vara besvärliga att samla in och kan vara kostsamma i förhållande till det relativt billiga FIT-testet. utredarna föreslår att CRC-riskfaktorer kombineras med det kvantitativa FIT-resultatet. FIT är ett kvantitativt test med en variabel cut-off-nivå och individer med högre värden av fekalt hemoglobin löper högre risk att få avancerad neoplasi till priset av en lägre specificitet. Därför kan det kvantitativa resultatet användas som en viktfaktor i en riskmodell.

Baserat på information om dessa riskfaktorer för CRC och det kvantitativa FIT-resultatet, beräknar vår FIT-baserade riskmodell för CRC-screening den personliga risken för att få avancerad neoplasi vid koloskopi. Att bjuda in screeningdeltagare med förhöjd risk för koloskopi, snarare än de vars FIT-resultat överstiger en fördefinierad tröskel, har potential att öka effektiviteten och effektiviteten av FIT-baserad CRC-screening. Detta kräver dock att deltagarna fyller i frågorna om risk.

Vår hypotes är att integration av FIT-poäng med kända riskfaktorer (ålder, kön, rökning och familjehistoria av CRC) förbättrar antalet deltagare hos vilka avancerad neoplasi upptäcks, i förhållande till antalet inbjudna. Utredarna kommer att jämföra ett riskbaserat tillvägagångssätt för screening, som beskrivits ovan, med konventionell FIT-screening i en randomiserad kontrollerad screeningstudie.

MÅL Studiens hypotes är att riskbaserad CRC-screening signifikant överträffar FIT-only CRC-screening när det gäller det relativa antalet inbjudna hos vilka avancerad neoplasi detekteras vid koloskopi.

Primär forskningsfråga: leder riskbaserad CRC-screening till ett högre relativt antal inbjudna hos vilka avancerad neoplasi detekteras vid koloskopi jämfört med endast FIT-CRC-screening?

Sekundära forskningsfrågor:

i) Ger riskbaserad CRC-screening ett högre standardiserat screeningutbyte hos vilka avancerad neoplasi detekteras vid koloskopi jämfört med endast FIT-CRC-screening? ii) Är deltagandegraden för riskbaserad CRC-screening icke-sämre jämfört med endast FIT-screening? iii) Resulterar riskbaserad CRC-screening i ett högre relativt antal inbjudna hos vilka avancerad neoplasi detekteras vid koloskopi jämfört med endast FIT-CRC-screening vid högre FIT-positivitetströsklar (från 15 µg Hb/g feces)? iv) Resulterar riskbaserad CRC-screening i ett högre relativt antal inbjudna hos vilka proximalt lokaliserad avancerad neoplasi detekteras vid koloskopi jämfört med FIT-endast CRC-screening?

METODER Utredarna kommer att utföra en randomiserad kontrollerad studie på 23 000 slumpmässigt utvalda män och kvinnor (i åldern 55 till 75 år) som är kvalificerade för deltagande i det nationella CRC-screeningprogrammet. Alla kvalificerade deltagare kommer att vara andra gången inbjudna, som bor inom en radie på 25 km från koloskopicentret Bergman Clinics Amsterdam, som är ackrediterat för det nationella befolkningsscreeningprogrammet.

Berättigade individer tilldelas slumpmässigt på en 1:1-basis till en inbjudan till antingen riskbaserad CRC-screening (interventionsgrupp) eller FIT-only screening (kontrollgrupp). Randomisering per hushåll kommer att göras före inbjudan. Studieinbjudningar skickas ut av Foundation of Population Screening Mid-West (BoMW) i början av november 2019 innan FIT-provkitet från det nationella screeningprogrammet skickas till studiekohorten från januari 2020 till april 2020. Studieinbjudan kombineras med en broschyr med information om studiedeltagande. Det kommer också att innehålla ett informerat samtyckesformulär och ett ensidigt frågeformulär (om det tilldelas interventionsarmen) med ett kuvert till forskningsanläggningen. Det informerade samtyckesformuläret kommer att ha en unik studieidentifikationskod.

Modellen som utredarna kommer att använda i denna studie för riskbaserad screening är härledd från en modell utvecklad i en primär koloskopiscreeningstudie (Stegeman et al, Gut, 2014). Utredarna har omvärderat vår multivariabla riskmodell för CRC, med syftet att förenkla den för dagligt bruk. Ett antal riskfaktorer (såsom element från kosten) bidrog lite till modellens prestanda, medan det visade sig vara ganska tråkigt att samla in nödvändig information. Det kvantitativa FIT-resultatet, ålder, kön, familjehistoria och rökbeteende var de mest avgörande faktorerna i modellen.

Denna förenklade FIT-baserade riskmodell hade en prestanda som den utökade modellen i utvecklingsdataset. I denna studie kommer utredarna att beräkna risken för att hysa avancerad neoplasi med vår förenklade FIT-baserade riskmodell, baserat på det kvantitativa FIT-resultatet, ålder, kön, familjehistoria och rökbeteende (se nedan). Tröskeln och förväntad positivitetsgrad för den riskbaserade modellen kommer att matchas med den förväntade positivitetsgraden för gruppen som endast är FIT.

Regressionsekvationen för den uppdaterade modellen:

ln(odds AN) = -4,955073942+0,9196052173*Rökning+0,3364761549* √FIT+0,370575346*familj historia av CRC-0,006934851*FIT+0,0228752117*ålder+0,070972656*kön

Sannolikhet för avancerad neoplasi:

P (AN)=e^((odds AN))/(1+e^((odds AN))) Om inbjudna som tilldelas interventionsgruppen (dvs. frågeformulär och FIT) returnerar endast frågeformuläret, de kvalificerar sig inte för en koloskopi. När samtyckande inbjudna i interventionsgruppen föredrar att inte fylla i frågeformuläret, kommer FIT-tester att analyseras med en cut-off på 15 µg Hb/g feces.

Den typ av FIT som kommer att användas är den som används i det nederländska nationella screeningprogrammet: FOB-Gold (Sentinel, Italien). FIT-analyser och sändning av FIT-resultat kommer att utföras enligt den logistik som används i den nationella screeningen. FIT-resultatet och resultatet av frågeformuläret kommer att läggas in i en databas, för att beräkna deltagarens risk. Alla FIT-positiva (≥15 µg Hb/g feces) kommer att remitteras för konsultation för koloskopi vid regionala endoskopiska centra. För denna studies syfte kommer FIT-negativa men riskpositiva deltagare (dvs kombinationen av resultaten från frågeformuläret och det kvantitativa FIT-resultatet) också att bjudas in för konsultation för koloskopi.

Koloskopi kommer att utföras av endoskopister som är ackrediterade för vårt nationella screeningprogram och enligt nationella och internationella kvalitetsriktlinjer. Kvalitetsindikatorer och endoskopiska fynd kommer systematiskt att registreras i en databas, enligt det nationella screeningprogrammets standarder. Lesioner kommer omedelbart att tas bort, om möjligt, och annars kommer biopsier att tas. Histopatologisk bedömning av dessa vävnadsprover kommer att ge en definitiv diagnos. Data om plats, storlek, makroskopisk aspekt, morfologi och polypektomi kommer att registreras för alla kolonskador, som kommer att samlas in och utvärderas av en ackrediterad GI-patolog enligt Wien-kriterierna. Avancerade adenom definieras som adenom större än 10 mm, adenom med höggradig dysplasi eller adenom med en villös komponent på minst 25 %. Råd angående övervakning av koloskopi efter avlägsnande av adenomatösa polyper, stora (≥10 mm) tandade lesioner eller cancer kommer att ges till klienterna enligt den holländska CBO-konsensus.

Inbjudna till screening kan lämna studien när som helst av vilken anledning som helst om de vill göra det utan några konsekvenser. Utredaren kan besluta att dra tillbaka en inbjuden screening från studien av brådskande medicinska skäl.

STATISTISK ANALYS

Primärt resultat Skillnaden i screeningutbyte kommer att uppskattas och uttryckas som en absolut skillnad per 1 000 inbjudna, med 95 % konfidensintervall. Utredarna kommer att testa nollhypotesen om ingen skillnad i avkastning mellan interventions- och kontrollgruppen med hjälp av chi-kvadrattestet.

Sekundärt utfall Det standardiserade screeningutbytet kommer att beräknas genom att ranka deltagarna efter deras beräknade risk (vid riskbaserad screening) och jämföra avkastningen av riskbaserad screening för antalet positiva som matchar antalet FIT-positiva med endast FIT screening med ett chi-kvadrattest. Dessutom kommer utredarna att använda McNemar-teststatistiken för att testa nollhypotesen om ingen vinst i screeningutbytet endast i interventionsgruppen, där utredarna kan jämföra remisser baserade endast på FIT med remisser baserade på FIT och beräknad risk.

Deltagandegraden kommer att beräknas genom antalet deltagare i förhållande till antalet inbjudna i varje arm. Skillnader i deltagandegrad kommer att bedömas med hjälp av chi-kvadrattestet. Skillnaden i screeningutbyte av proximalt lokaliserad avancerad neoplasi mellan båda armarna kommer att uppskattas och uttryckas som en absolut skillnad per 1 000 inbjudna (med 95 % konfidensintervall). Nollhypotesen om ingen skillnad i utbyte kommer att testas med hjälp av chi-kvadrattestet.

Statistisk signifikansnivå P-värden lägre än 0,05 kommer att anses vara statistiskt signifikanta. All analys mellan båda armarna är baserad på principen intention-to-screen, om inte annat anges. Statistiska analyser kommer att utföras med R.

Ytterligare resultat Modellprestanda i jämförelse med FIT kommer att bedömas med nettoomklassificeringsförbättringen (NRI). Dessutom kommer avkastningen av den FIT-baserade riskmodellen och FIT att bedömas vid ett brett spektrum av FIT-trösklar och kommer att uppskattas och uttryckas som antalet upptäckta avancerad neoplasi per 1 000 inbjudna (intention-to-screen) och per 1 000 koloskopier (per protokoll). Skillnader i utbyte kommer att testas med ett chi-kvadrattest. Alla saknade data som var avsedda att användas som input för riskmodellen kommer att klassificeras som '0'.

ETISKA ÖVERVÄGANDEN Studien kommer att genomföras enligt principerna i Helsingforsdeklarationen (version oktober 2008) och lagen om befolkningsscreening (WBO). Tillstånd att genomföra denna studie har beviljats ​​av det holländska hälsorådet och den holländska hälsovårdsministern.