Combinazione di fattori di rischio e test immunochimici fecali nello screening del cancro del colon-retto: uno studio controllato randomizzato

INTRODUZIONE E RAZIONALE Il cancro del colon-retto (CRC) è il terzo tumore più frequentemente diagnosticato in tutto il mondo, con 1,4 milioni di nuovi casi ogni anno. La mortalità del CRC è stimata intorno al 40%. Per ridurre l'incidenza di CRC e ridurre le conseguenze negative associate a CRC, sono stati ampiamente studiati e implementati metodi per la diagnosi precoce di lesioni colorettali (pre) maligne. La colonscopia è lo standard di riferimento per il rilevamento di neoplasie avanzate, ma richiede endoscopisti addestrati, comporta un onere elevato, comporta un rischio di complicanze nei pazienti e aumenta i costi sociali.

La maggior parte dei programmi di screening utilizza metodi per selezionare i partecipanti allo screening con un alto rischio di neoplasia avanzata per la colonscopia. Uno di questi metodi è il rilevamento del sangue nelle feci con test immunochimici fecali (FIT).

Diversi programmi di screening a livello nazionale sono stati ora implementati utilizzando FIT, incluso uno nei Paesi Bassi. Nel programma olandese di screening del CRC, utilizzando una soglia FIT di 47 µg Hb/g feci, la sensibilità del FIT nel rilevare il CRC è dell'85,5%. La sensibilità del FIT nel rilevare la neoplasia avanzata (AN) è tuttavia sostanzialmente inferiore: 38%.

Lo screening basato su FIT genera anche un numero elevato di falsi positivi, portando a colonscopie non necessarie e angoscia per quei pazienti. Circa 1 FIT positivo su 2 ha una neoplasia avanzata; il primo ciclo del programma olandese di screening del CRC, utilizzando una soglia FIT di 47 µg Hb/g feci, ha raggiunto un valore predittivo positivo del 54%.

Precedenti studi hanno dimostrato l'esistenza di fattori di rischio clinico per CRC, come sesso maschile, età, storia familiare di CRC e fumo. In un progetto sponsorizzato da ZonMW (ZonMW 50-50115-96-521) il nostro gruppo ha dimostrato che l'età elevata, il sesso maschile, una storia familiare con parenti stretti in cui è stato diagnosticato CRC e il fumo attivo erano tutti associati alla presenza di neoplasia avanzata (Stegeman et al, Gut, 2014).

Sono stati sviluppati più modelli di rischio CRC utilizzando questi fattori di rischio, ma la maggior parte mostra solo un debole potere discriminatorio. Altri hanno proposto modelli di rischio che includevano inoltre marcatori molecolari, prestazioni crescenti e potere discriminatorio, ma questi marcatori possono essere ingombranti da raccogliere e possono essere costosi rispetto al relativo test FIT economico. i ricercatori propongono di combinare i fattori di rischio CRC con il risultato FIT quantitativo. Il FIT è un test quantitativo con un livello di cut-off variabile e gli individui con valori più elevati di emoglobina fecale presentano un rischio maggiore di sviluppare una neoplasia avanzata a scapito di una specificità inferiore. Pertanto, il risultato quantitativo può essere utilizzato come fattore di ponderazione in un modello di rischio.

Sulla base delle informazioni su questi fattori di rischio per CRC e del risultato FIT quantitativo, il nostro modello di rischio basato su FIT per lo screening CRC calcola il rischio personale di avere una neoplasia avanzata alla colonscopia. Invitare i partecipanti allo screening con un rischio elevato per la colonscopia, piuttosto che quelli il cui risultato FIT supera una soglia prestabilita, ha il potenziale per aumentare l'efficacia e l'efficienza dello screening CRC basato su FIT. Tuttavia, ciò richiede ai partecipanti di completare le domande sul rischio.

La nostra ipotesi è che l'integrazione del punteggio FIT con fattori di rischio noti (età, sesso, fumo e storia familiare di CRC) migliori il numero di partecipanti in cui viene rilevata una neoplasia avanzata, rispetto al numero di invitati. Gli investigatori confronteranno un approccio allo screening basato sul rischio, come descritto sopra, con lo screening convenzionale solo FIT in uno studio di screening controllato randomizzato.

OBIETTIVI L'ipotesi dello studio è che lo screening CRC basato sul rischio superi significativamente lo screening CRC solo FIT in termini di numero relativo di invitati in cui viene rilevata neoplasia avanzata alla colonscopia.

Domanda primaria di ricerca: lo screening CRC basato sul rischio comporta un numero relativo più elevato di invitati in cui viene rilevata neoplasia avanzata alla colonscopia rispetto allo screening CRC solo FIT?

Domande di ricerca secondarie:

i) Lo screening CRC basato sul rischio si traduce in una resa di screening standardizzata più elevata in cui viene rilevata una neoplasia avanzata alla colonscopia rispetto allo screening CRC solo FIT? ii) Il tasso di partecipazione allo screening CRC basato sul rischio non è inferiore rispetto allo screening solo FIT? iii) Lo screening CRC basato sul rischio comporta un numero relativo più elevato di invitati in cui viene rilevata neoplasia avanzata alla colonscopia rispetto allo screening CRC solo FIT a soglie di positività FIT più elevate (da 15 µg Hb /g feci)? iv) Lo screening CRC basato sul rischio comporta un numero relativo più elevato di invitati in cui viene rilevata neoplasia avanzata localizzata prossimalmente alla colonscopia rispetto allo screening CRC solo FIT?

METODI Gli investigatori eseguiranno uno studio controllato randomizzato su 23.000 uomini e donne selezionati casualmente (di età compresa tra 55 e 75 anni) idonei per la partecipazione al programma nazionale di screening del CRC. Tutti i partecipanti idonei saranno invitati per la seconda volta, vivendo entro un raggio di 25 km dal centro di colonscopia Bergman Clinics Amsterdam, che è accreditato per il programma nazionale di screening della popolazione.

Gli individui idonei vengono assegnati in modo casuale su base 1:1 a un invito per lo screening CRC basato sul rischio (gruppo di intervento) o lo screening solo FIT (gruppo di controllo). La randomizzazione per famiglia verrà effettuata prima dell'invito. Gli inviti allo studio vengono inviati dalla Foundation of Population Screening Mid-West (BoMW) all'inizio di novembre 2019 prima di inviare il kit di campioni FIT del programma di screening nazionale alla coorte di studio da gennaio 2020 ad aprile 2020. L'invito allo studio è accompagnato da un opuscolo contenente informazioni sulla partecipazione allo studio. Conterrà anche un modulo di consenso informato e un questionario di una pagina (se assegnato al braccio di intervento) con una busta autoindirizzata alla struttura di ricerca. Il modulo di consenso informato riporterà un codice identificativo univoco dello studio.

Il modello che i ricercatori utilizzeranno in questo studio per lo screening basato sul rischio deriva da un modello sviluppato in uno studio di screening della colonscopia primaria (Stegeman et al, Gut, 2014). I ricercatori hanno rivalutato il nostro modello di rischio multivariabile per CRC, con l'obiettivo di semplificarlo per la pratica quotidiana. Un certo numero di fattori di rischio (come gli elementi della dieta) hanno aggiunto poco alle prestazioni del modello, mentre la raccolta delle informazioni necessarie si è rivelata piuttosto noiosa. Il risultato quantitativo del FIT, l'età, il sesso, la storia familiare e il comportamento al fumo sono stati i fattori più decisivi nel modello.

Questo modello di rischio basato su FIT semplificato ha avuto prestazioni simili a quelle del modello esteso nel set di dati di sviluppo. In questo studio gli investigatori calcoleranno il rischio di ospitare una neoplasia avanzata con il nostro modello di rischio basato su FIT semplificato, basato sul risultato FIT quantitativo, età, sesso, storia familiare e comportamento al fumo (vedi sotto). La soglia e il tasso di positività atteso del modello basato sul rischio saranno abbinati al tasso di positività atteso del gruppo solo FIT.

Equazione di regressione del modello aggiornato:

ln(quota AN) = -4,955073942+0,9196052173*Fumo+0,3364761549* √FIT+0.370575346*famiglia storia di CRC-0.006934851*FIT+0.0228752117*età+0.070972656*sesso

Probabilità di neoplasia avanzata:

P (AN)=e^((odds AN))/(1+e^((odds AN))) Se gli invitati assegnati al gruppo di intervento (ad es. questionario e FIT) restituiscono solo il questionario, non si qualificano per una colonscopia. Quando gli invitati consenzienti nel gruppo di intervento preferiscono non completare il questionario, i test FIT verranno analizzati a un cut-off di 15 µg Hb/g feci.

Il tipo di FIT che verrà utilizzato è quello utilizzato nel programma di screening nazionale olandese: FOB-Gold (Sentinel, Italia). Le analisi FIT e l'invio dei risultati FIT saranno eseguiti in base alla logistica utilizzata nello screening nazionale. Il risultato del FIT e il risultato del questionario verranno inseriti in un database, per calcolare il rischio del partecipante. Tutti i FIT positivi (≥15 µg Hb/g feci) saranno indirizzati per consultazione per colonscopia presso i centri endoscopici regionali. Ai fini di questo studio, anche i partecipanti FIT-negativi ma positivi al rischio (ovvero la combinazione dei risultati del questionario e del risultato FIT quantitativo) saranno invitati per la consultazione per la colonscopia.

La colonscopia sarà eseguita da endoscopisti accreditati per il nostro programma di screening nazionale e secondo le linee guida di qualità nazionali e internazionali. Gli indicatori di qualità ei risultati endoscopici saranno sistematicamente registrati in un database, secondo gli standard del programma nazionale di screening. Le lesioni verranno rimosse immediatamente, se possibile, e in caso contrario verranno ottenute biopsie. La valutazione istopatologica di questi campioni di tessuto fornirà una diagnosi definitiva. I dati su sede, dimensione, aspetto macroscopico, morfologia e polipectomia saranno registrati per tutte le lesioni del colon, che saranno raccolte e valutate da un patologo gastrointestinale accreditato secondo i criteri di Vienna. Gli adenomi avanzati sono definiti come adenomi superiori a 10 mm, adenomi con displasia di alto grado o adenomi con una componente villosa di almeno il 25%. Ai clienti verranno forniti consigli in merito alla colonscopia di sorveglianza dopo la rimozione di polipi adenomatosi, lesioni dentellate di grandi dimensioni (≥10 mm) o cancro secondo il consenso del CBO olandese.

Gli invitati allo screening possono lasciare lo studio in qualsiasi momento per qualsiasi motivo se lo desiderano senza alcuna conseguenza. Lo sperimentatore può decidere di ritirare un invitato allo screening dallo studio per motivi medici urgenti.

ANALISI STATISTICA

Esito primario La differenza nella resa dello screening sarà stimata ed espressa come differenza assoluta per 1.000 invitati, con intervalli di confidenza del 95%. Gli investigatori verificheranno l'ipotesi nulla di nessuna differenza di rendimento tra l'intervento e il gruppo di controllo utilizzando il test chi-quadrato.

Esito secondario Il rendimento dello screening standardizzato sarà calcolato classificando i partecipanti in base al loro rischio calcolato (nello screening basato sul rischio) e confrontando il rendimento dello screening basato sul rischio per il numero di positivi che corrisponde al numero di positivi FIT con solo FIT screening con un test del chi-quadrato. Inoltre, gli investigatori utilizzeranno la statistica del test McNemar per testare l'ipotesi nulla di nessun guadagno nella resa dello screening solo nel gruppo di intervento, dove gli investigatori possono confrontare i rinvii basati solo su FIT con i rinvii basati su FIT e rischio calcolato.

Il tasso di partecipazione sarà calcolato attraverso il numero di partecipanti relativo al numero di invitati in ciascun braccio. Le differenze nel tasso di partecipazione saranno valutate utilizzando il test del chi quadrato. La differenza nella resa dello screening della neoplasia avanzata localizzata prossimalmente tra le due braccia sarà stimata ed espressa come differenza assoluta per 1.000 invitati (con intervalli di confidenza del 95%). L'ipotesi nulla di nessuna differenza di resa sarà verificata utilizzando il test del chi quadrato.

Livello di significatività statistica I valori P inferiori a 0,05 saranno considerati statisticamente significativi. Tutte le analisi tra le due braccia si basano sul principio dell'intenzione di schermare, salvo diversa indicazione. Le analisi statistiche saranno effettuate utilizzando R.

Ulteriori risultati Le prestazioni del modello rispetto al FIT saranno valutate con il miglioramento netto della riclassificazione (NRI). Inoltre, il rendimento del modello di rischio basato su FIT e del FIT sarà valutato in un'ampia gamma di soglie FIT e sarà stimato ed espresso come numero di neoplasie avanzate rilevate per 1.000 invitati (intenzione di screening) e per 1.000 colonscopie (per protocollo). Le differenze nella resa saranno testate utilizzando un test del chi quadro. Eventuali dati mancanti che dovevano essere utilizzati come input per il modello di rischio saranno classificati come "0".

CONSIDERAZIONI ETICHE Lo studio sarà condotto secondo i principi della Dichiarazione di Helsinki (Versione ottobre 2008) e del Population Screening Act (WBO). L'autorizzazione a condurre questo studio è stata concessa dal Consiglio sanitario olandese e dal Ministro della sanità olandese.