대장암 검진에서 위험 요인과 분변 면역화학 검사의 결합: 무작위 대조 시험

서론 및 근거 결장직장암(CRC)은 매년 140만 건의 새로운 사례가 발생하는 전 세계적으로 세 번째로 가장 빈번하게 진단되는 암입니다. CRC의 사망률은 약 40%로 추정됩니다. CRC의 발병률을 줄이고 CRC와 관련된 부정적인 결과를 완화하기 위해 (전)악성 결장직장 병변의 조기 발견 방법이 광범위하게 연구되고 구현되었습니다. 대장내시경은 진행성 종양의 발견을 위한 참조 표준이지만 숙련된 내시경 기사가 필요하고 부담이 크고 환자의 합병증 위험이 있으며 사회적 비용이 증가합니다.

대부분의 선별 프로그램은 대장내시경 검사를 위해 진행성 신생물 위험이 높은 선별 참가자를 선택하는 방법을 사용합니다. 그러한 방법 중 하나는 분변 면역화학 검사(FIT)로 대변 내 혈액을 검출하는 것입니다.

현재 FIT를 사용하여 네덜란드를 포함하여 여러 전국적인 선별 프로그램이 시행되었습니다. 네덜란드 CRC 스크리닝 프로그램에서 47 µg Hb/g 대변의 FIT 임계값을 사용하여 CRC를 감지하는 FIT의 민감도는 85.5%입니다. 그러나 진행성 신생물(AN)을 감지하는 FIT의 민감도는 38%로 상당히 낮습니다.

FIT 기반 스크리닝은 또한 많은 수의 위양성(false positive)을 생성하여 불필요한 대장 내시경 검사와 해당 환자의 고통으로 이어집니다. FIT 양성 환자 2명 중 약 1명은 신생물이 진행되었습니다. 47 µg Hb/g 대변의 FIT 임계값을 사용하는 네덜란드 CRC 스크리닝 프로그램의 첫 번째 라운드는 54%의 양성 예측값에 도달했습니다.

이전 연구는 남성 성별, 연령, CRC의 가족력 및 흡연과 같은 CRC에 대한 임상적 위험 인자의 존재를 입증했습니다. ZonMW 후원 프로젝트(ZonMW 50-50115-96-521)에서 우리 그룹은 높은 연령, 남성 성별, CRC 진단을 받은 가까운 친척의 가족력 및 활성 흡연이 모두 진행성 종양의 존재와 관련이 있음을 보여주었습니다. (Stegeman et al, Gut, 2014).

이러한 위험 인자를 사용하여 여러 CRC 위험 모델이 개발되었지만 대부분은 약한 차별력을 나타냅니다. 다른 사람들은 분자 마커를 추가로 포함하여 성능과 차별성을 높이는 위험 모델을 제안했지만, 이러한 마커는 수집하기 번거로울 수 있고 상대적으로 저렴한 FIT 테스트와 관련하여 비용이 많이 들 수 있습니다. 연구자들은 정량적 FIT 결과와 CRC 위험 요인을 결합할 것을 제안합니다. FIT는 다양한 컷오프 수준을 사용하는 정량적 테스트이며 대변 헤모글로빈 값이 높은 개인은 특이성이 낮은 대신 진행성 신생물에 걸릴 위험이 더 높습니다. 따라서 정량적 결과는 위험 모델에서 가중치 요소로 사용될 수 있습니다.

CRC에 대한 이러한 위험 요소 및 정량적 FIT 결과에 대한 정보를 기반으로 CRC 스크리닝을 위한 FIT 기반 위험 모델은 대장 내시경 검사에서 진행된 신생물의 개인적 위험을 계산합니다. FIT 결과가 미리 지정된 임계값을 초과하는 사람이 아닌 대장내시경 검사 위험이 높은 선별 참가자를 초대하면 FIT 기반 CRC 선별의 효과와 효율성을 높일 수 있습니다. 그러나 이를 위해서는 참가자가 위험에 대한 질문을 완료해야 합니다.

우리의 가설은 FIT 점수를 알려진 위험 요인(연령, 성별, 흡연 및 CRC의 가족력)과 통합하면 초대받은 사람의 수에 비해 진행성 종양이 발견된 참가자의 수가 향상된다는 것입니다. 조사관은 위에서 설명한 바와 같이 선별에 대한 위험 기반 접근법을 무작위 통제 선별 시험에서 기존의 FIT 전용 선별과 비교할 것입니다.

목적 연구 가설은 위험 기반 CRC 스크리닝이 대장내시경 검사에서 진행성 신생물이 발견되는 초대 대상자의 상대적 수 측면에서 FIT 단독 CRC 스크리닝보다 훨씬 우수하다는 것입니다.

1차 연구 질문: 위험 기반 CRC 스크리닝은 FIT 단독 CRC 스크리닝에 비해 대장내시경 검사에서 진행성 신생물이 발견되는 초대 대상자의 상대적 수가 더 많습니까?

2차 연구 질문:

i) 위험 기반 CRC 스크리닝은 FIT 단독 CRC 스크리닝에 비해 대장내시경 검사에서 진행성 신생물이 발견된 경우 표준화된 스크리닝 수율이 더 높습니까? ii) 위험 기반 CRC 스크리닝의 참여율이 FIT 단독 스크리닝에 비해 열등하지 않습니까? iii) 위험 기반 CRC 스크리닝은 더 높은 FIT 양성 역치(15 µg Hb /g 대변에서)에서 FIT 단독 CRC 스크리닝과 비교하여 대장내시경 검사에서 진행성 신생물이 발견되는 초대 대상자의 상대적 수가 더 많습니까? iv) 위험 기반 CRC 스크리닝은 FIT 단독 CRC 스크리닝과 비교하여 대장내시경 검사에서 근위부에 위치한 진행성 종양이 발견되는 초대 대상자의 상대적 수가 더 많습니까?

방법 연구자들은 국가 CRC 스크리닝 프로그램에 참여할 자격이 있는 23,000명의 무작위로 선택된 남성과 여성(55-75세)에서 무작위 통제 시험을 수행할 것입니다. 자격이 있는 모든 참가자는 국가 인구 선별 프로그램에 대해 인증된 대장내시경 센터 Bergman Clinics Amsterdam에서 반경 25km 이내에 거주하는 두 번째 초대 대상자입니다.

적격 개인은 1:1 기준으로 위험 기반 CRC 스크리닝(개입 그룹) 또는 FIT 전용 스크리닝(대조군) 초대에 무작위로 할당됩니다. 가구당 무작위 배정은 초대 전에 이루어집니다. 2020년 1월부터 2020년 4월까지 연구 코호트에 국가 선별 프로그램의 FIT 샘플 키트를 보내기 전에 2019년 11월 초에 Foundation of Population Screening Mid-West(BoMW)에서 연구 초대장을 발송했습니다. 연구 초대는 연구 참여에 대한 정보가 포함된 전단지와 결합됩니다. 또한 정보에 입각한 동의서 양식과 한 페이지짜리 설문지(개입 부문에 할당된 경우)가 포함되며 연구 시설로 보내는 자기 주소가 적힌 봉투도 포함됩니다. 정보에 입각한 동의서 양식에는 고유한 연구 식별 코드가 포함됩니다.

조사관이 위험 기반 스크리닝을 위해 이 연구에서 사용할 모델은 1차 대장내시경 검사 스크리닝 시험에서 개발된 모델에서 파생됩니다(Stegeman et al, Gut, 2014). 조사관은 CRC에 대한 다변량 위험 모델을 재평가하여 일상적인 실습을 위해 단순화하는 것을 목표로 했습니다. 많은 위험 요소(식이 요법 요소 등)는 모델의 성능에 거의 추가되지 않았지만 필요한 정보 수집은 다소 지루한 것으로 판명되었습니다. 정량적 FIT 결과, 연령, 성별, 가족력 및 흡연 행동이 모델에서 가장 결정적인 요인이었습니다.

이 단순화된 FIT 기반 위험 모델은 개발 데이터 세트의 확장 모델과 같은 성능을 가졌습니다. 이 연구에서 조사관은 정량적 FIT 결과, 연령, 성별, 가족력 및 흡연 행동(아래 참조)을 기반으로 단순화된 FIT 기반 위험 모델을 사용하여 진행성 신생물을 숨길 위험을 계산할 것입니다. 위험 기반 모델의 임계값 및 예상 양성률은 FIT 전용 그룹의 예상 양성률과 일치합니다.

업데이트된 모델의 회귀 방정식:

ln(확률 AN) = -4.955073942+0.9196052173*흡연+0.3364761549* √FIT+0.370575346*패밀리 CRC-0.006934851*FIT+0.0228752117*나이+0.070972656*성별의 역사

진행성 신생물의 가능성:

P (AN)=e^((odds AN))/(1+e^((odds AN))) 개입 그룹에 할당된 초대 대상자(즉, 설문지 및 FIT)는 설문지를 반환할 뿐 대장내시경 검사 대상이 아닙니다. 개입 그룹의 동의한 초대자가 설문지를 작성하지 않기를 원하는 경우 FIT 테스트는 15µg Hb/g 대변 컷오프에서 분석됩니다.

사용될 FIT 유형은 FOB-Gold(Sentinel, Italy)라는 네덜란드 국가 선별 프로그램에서 사용되는 유형입니다. FIT 분석 및 FIT 결과 전송은 국가 심사에 사용되는 물류에 따라 수행됩니다. FIT 결과와 설문 결과는 참가자의 위험을 계산하기 위해 데이터베이스에 입력됩니다. 모든 FIT 양성(≥15 µg Hb/g 대변)은 지역 내시경 센터에서 대장내시경 상담을 위해 의뢰됩니다. 이 연구의 목적을 위해 FIT 음성이지만 위험 양성 참가자(즉, 설문지 결과와 정량적 FIT 결과의 조합)도 대장 내시경 상담을 위해 초대됩니다.

결장경 검사는 국내 및 국제 품질 지침에 따라 국가 선별 프로그램 인증을 받은 내시경 전문의가 수행합니다. 품질 지표 및 내시경 결과는 국가 선별 프로그램의 표준에 따라 데이터베이스에 체계적으로 기록됩니다. 가능한 경우 병변을 즉시 제거하고 그렇지 않은 경우 생검을 실시합니다. 이러한 조직 샘플의 조직병리학적 평가는 확실한 진단을 제공할 것입니다. 모든 결장 병변에 대해 위치, 크기, 거시적 측면, 형태 및 폴립절제술에 대한 데이터가 기록되고 비엔나 기준에 따라 공인 GI 병리학자가 수집하고 평가합니다. 진행성 선종은 10mm보다 큰 선종, 고도 이형성증이 있는 선종 또는 융모 구성 요소가 25% 이상인 선종으로 정의됩니다. 네덜란드 CBO 합의에 따라 선종 폴립, 큰(≥10mm) 톱니 모양 병변 또는 암 제거 후 감시 대장내시경 검사에 대한 조언이 고객에게 제공됩니다.

스크리닝 초대 대상자는 아무런 결과 없이 원하는 경우 언제든지 어떤 이유로든 연구를 떠날 수 있습니다. 조사자는 긴급한 의학적 이유로 연구에서 스크리닝 초대 대상자를 철회하기로 결정할 수 있습니다.

통계 분석

1차 결과 스크리닝 수율의 차이는 95% 신뢰 구간에서 초대 대상자 1,000명당 절대 차이로 추정 및 표현됩니다. 조사관은 카이 제곱 테스트를 사용하여 개입 그룹과 대조군 사이에 수확량 차이가 없다는 귀무 가설을 테스트합니다.

2차 결과 표준화된 스크리닝 수율은 계산된 위험(위험 기반 스크리닝에서)에 따라 참가자의 순위를 매기고 FIT 양성 수와 일치하는 양성 수에 대한 위험 기반 스크리닝 수율을 FIT 전용 수율과 비교하여 계산됩니다. 카이제곱 검정으로 선별합니다. 또한 조사관은 McNemar 테스트 통계를 사용하여 조사자가 FIT에만 기반한 추천을 FIT 및 계산된 위험에 기반한 추천과 비교할 수 있는 중재 그룹에서만 선별 수율의 이득이 없다는 귀무 가설을 테스트할 것입니다.

참여율은 각 팔의 초대 대상자 수 대비 참가자 수를 통해 계산됩니다. 참여율의 차이는 카이 제곱 테스트를 사용하여 평가됩니다. 두 팔 사이의 근위에 위치한 진행성 신생물의 스크리닝 수율의 차이를 추정하고 초대 대상자 1,000명당 절대 차이로 표현합니다(95% 신뢰 구간). 수율에 차이가 없다는 귀무가설은 카이 제곱 테스트를 사용하여 테스트됩니다.

0.05 미만의 통계적 유의 수준 P-값은 통계적으로 유의한 것으로 간주됩니다. 달리 명시되지 않는 한 두 팔 사이의 모든 분석은 선별 의도 원칙을 기반으로 합니다. 통계 분석은 R을 사용하여 수행됩니다.

추가 결과 FIT와 비교한 모델 성능은 순 재분류 개선(NRI)으로 평가됩니다. 또한, FIT 기반 위험 모델 및 FIT의 산출량은 광범위한 FIT 임계값에서 평가되며 초대 대상자 1,000명당(선별 의도) 및 대장내시경 1,000회(프로토콜당). 수율의 차이는 카이 제곱 테스트를 사용하여 테스트됩니다. 위험 모델에 대한 입력으로 사용하기 위한 누락된 데이터는 '0'으로 분류됩니다.

윤리적 고려 사항 연구는 헬싱키 선언(2008년 10월 버전) 및 인구 선별법(WBO)의 원칙에 따라 수행됩니다. 이 연구를 수행할 수 있는 권한은 네덜란드 보건 위원회와 네덜란드 보건부 장관에 의해 부여되었습니다.