Riskitekijöiden ja ulosteen immunokemiallisen testauksen yhdistäminen paksusuolensyövän seulonnassa: satunnaistettu kontrolloitu tutkimus

JOHDANTO JA PERUSTELUT Kolorektaalisyöpä (CRC) on kolmanneksi yleisin diagnosoitu syöpä maailmassa, ja uusia tapauksia todetaan vuosittain 1,4 miljoonaa. CRC-kuolleisuuden arvioidaan olevan noin 40 %. CRC:n esiintyvyyden vähentämiseksi ja CRC:hen liittyvien kielteisten seurausten lieventämiseksi menetelmiä (pre)pahanlaatuisten kolorektaalisten leesioiden varhaiseen havaitsemiseen on tutkittu ja otettu käyttöön laajasti. Kolonoskopia on viitestandardi pitkälle edenneen neoplasian havaitsemiseksi, mutta se vaatii koulutettuja endoskopiaa, se on suuri taakka, sisältää potilaiden komplikaatioriskin ja lisää yhteiskunnallisia kustannuksia.

Useimmat seulontaohjelmat käyttävät menetelmiä seulonnan osallistujien valitsemiseksi kolonoskopiaan, joilla on korkea riski saada pitkälle edennyt neoplasia. Yksi tällainen menetelmä on veren havaitseminen ulosteessa ulosteen immunokemiallisilla testeillä (FIT).

FIT:n avulla on nyt toteutettu useita valtakunnallisia seulontaohjelmia, joista yksi on Hollannissa. Hollannin CRC-seulontaohjelmassa FIT-kynnyksen ollessa 47 µg Hb/g ulostetta FIT:n herkkyys CRC:n havaitsemisessa on 85,5 %. FIT:n herkkyys pitkälle edenneen neoplasian (AN) havaitsemisessa on kuitenkin huomattavasti pienempi: 38 %.

FIT-pohjainen seulonta tuottaa myös suuren määrän vääriä positiivisia tuloksia, mikä johtaa tarpeettomiin kolonoskopioihin ja ahdistukseen näille potilaille. Noin yhdellä kahdesta FIT-positiivisesta on edennyt neoplasia; Hollannin CRC-seulontaohjelman ensimmäinen kierros, jossa käytettiin FIT-kynnystä 47 µg Hb/g ulostetta, saavutti positiivisen ennustusarvon 54 %.

Aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että CRC:lle on olemassa kliinisiä riskitekijöitä, kuten miesten sukupuoli, ikä, suvussa esiintynyt CRC ja tupakointi. ZonMW:n sponsoroimassa hankkeessa (ZonMW 50-50115-96-521) ryhmämme on osoittanut, että korkea ikä, miessukupuoli, lähisukulaiset, joilla CRC oli diagnosoitu, ja aktiivinen tupakointi liittyvät kaikki pitkälle edenneen neoplasian esiintymiseen. (Stegeman et ai, Gut, 2014).

Näitä riskitekijöitä käyttämällä on kehitetty useita CRC-riskimalleja, mutta useimmat osoittavat vain heikkoa syrjivää voimaa. Toiset ovat ehdottaneet riskimalleja, jotka sisälsivät lisäksi molekyylimarkkereita, lisäävät suorituskykyä ja erottelevaa voimaa, mutta nämä markkerit voivat olla hankalia kerätä ja voivat olla kalliita suhteessa suhteellisen halvaan FIT-testiin. tutkijat ehdottavat CRC-riskitekijöiden yhdistämistä kvantitatiiviseen FIT-tulokseen. FIT on kvantitatiivinen testi, jolla on vaihteleva raja-arvo, ja henkilöillä, joilla on korkeampi ulosteen hemoglobiiniarvo, on suurempi riski saada pitkälle edennyt neoplasia alhaisemman spesifisyyden kustannuksella. Siksi kvantitatiivista tulosta voidaan käyttää painotekijänä riskimallissa.

Näistä CRC-riskitekijöistä ja kvantitatiivisesta FIT-tuloksesta saatujen tietojen perusteella FIT-pohjainen CRC-seulonnan riskimallimme laskee henkilökohtaisen riskin saada pitkälle edennyt neoplasia kolonoskopiassa. Seulonnan osallistujien, joilla on kohonnut riski kolonoskopiaan, kutsuminen niiden sijaan, joiden FIT-tulos ylittää ennalta määritellyn kynnyksen, voi lisätä FIT-pohjaisen CRC-seulonnan tehokkuutta ja tehokkuutta. Tämä edellyttää kuitenkin, että osallistujat täyttävät riskejä koskevat kysymykset.

Hypoteesimme on, että FIT-pisteiden yhdistäminen tunnettuihin riskitekijöihin (ikä, sukupuoli, tupakointi ja CRC:n sukuhistoria) parantaa niiden osallistujien määrää, joilla havaitaan pitkälle edennyt neoplasia, suhteessa kutsuttujen määrään. Tutkijat vertaavat riskiperusteista lähestymistapaa seulontaan, kuten edellä on kuvattu, tavanomaiseen vain FIT-seulontaan satunnaistetussa kontrolloidussa seulontatutkimuksessa.

TAVOITTEET Tutkimuksen hypoteesi on, että riskiin perustuva CRC-seulonta ylittää merkittävästi vain FIT-CRC-seulonnan niiden kutsuttujen suhteellisessa lukumäärässä, joille kolonoskopiassa havaitaan pitkälle edennyt neoplasia.

Ensisijainen tutkimuskysymys: johtaako riskiin perustuva CRC-seulonta korkeampaan suhteelliseen määrään kutsuttuja, joilla havaitaan pitkälle edennyt neoplasia kolonoskopiassa verrattuna vain FIT-CRC-seulontaan?

Toissijaiset tutkimuskysymykset:

i) Saako riskiperusteinen CRC-seulonta korkeampaan standardoituun seulontatuloon, jos kolonoskopiassa todetaan pitkälle edennyt neoplasia verrattuna pelkkään FIT-CRC-seulontaan? ii) Onko riskiperusteisen CRC-seulonnan osallistumisaste yhtä huono kuin vain FIT-seulonnassa? iii) Johtaako riskiin perustuva CRC-seulonta korkeampaan suhteelliseen määrään kutsuttuja, joilla kolonoskopiassa havaitaan pitkälle edennyt neoplasia verrattuna pelkkään FIT-seulontaan korkeammilla FIT-positiivisuuskynnyksillä (alkaen 15 µg Hb/g ulostetta)? iv) Johtaako riskiperusteinen CRC-seulonta korkeampaan suhteelliseen määrään kutsuttuja, joilla havaitaan proksimaalisesti edennyt neoplasia kolonoskopiassa verrattuna pelkkään FIT-CRC-seulontaan?

MENETELMÄT Tutkijat suorittavat satunnaistetun kontrolloidun kokeen 23 000 satunnaisesti valitulla miehellä ja naisella (55–75-vuotiaat), jotka ovat oikeutettuja osallistumaan kansalliseen CRC-seulontaohjelmaan. Kaikki osallistujat ovat toisen kerran kutsuttuja, jotka asuvat 25 kilometrin säteellä kolonoskopiakeskuksesta Bergman Clinics Amsterdam, joka on akkreditoitu kansalliseen väestöseulontaohjelmaan.

Tukikelpoiset henkilöt jaetaan satunnaisesti suhteessa 1:1 kutsuun joko riskiperusteiseen CRC-seulontaan (interventioryhmä) tai vain FIT-seulontaan (kontrolliryhmä). Satunnaistaminen kotitaloutta kohden tehdään ennen kutsua. Foundation of Population Screening Mid-West (BoMW) lähettää tutkimuskutsut marraskuun 2019 alussa ennen kansallisen seulontaohjelman FIT-näytesarjan lähettämistä tutkimuskohortille tammikuusta 2020 huhtikuuhun 2020. Opintokutsuun on liitetty esite, joka sisältää tietoa tutkimukseen osallistumisesta. Se sisältää myös tietoisen suostumuslomakkeen ja yksisivuisen kyselylomakkeen (jos se on osoitettu interventioosastolle), jossa on itse osoitettu kirjekuori tutkimuslaitokselle. Tietoon perustuvassa suostumuslomakkeessa on yksilöllinen tutkimuksen tunnistekoodi.

Malli, jota tutkijat käyttävät tässä tutkimuksessa riskiperusteiseen seulomiseen, on johdettu mallista, joka on kehitetty ensisijaisessa kolonoskopiaseulontatutkimuksessa (Stegeman et al, Gut, 2014). Tutkijat ovat arvioineet uudelleen CRC:n monimuuttujariskimallimme tavoitteenaan yksinkertaistaa sitä päivittäiseen käyttöön. Useat riskitekijät (kuten ruokavalion elementit) lisäsivät mallin suorituskykyä vain vähän, kun taas tarvittavan tiedon kerääminen osoittautui melko työlääksi. Kvantitatiivinen FIT-tulos, ikä, sukupuoli, sukuhistoria ja tupakointikäyttäytyminen olivat mallin ratkaisevimpia tekijöitä.

Tällä yksinkertaistetulla FIT-pohjaisella riskimallilla oli kehitystietoaineiston laajennetun mallin suorituskyky. Tässä tutkimuksessa tutkijat laskevat pitkälle edenneen neoplasian riskin yksinkertaistetulla FIT-pohjaisella riskimallillamme, joka perustuu kvantitatiiviseen FIT-tulokseen, ikään, sukupuoleen, sukuhistoriaan ja tupakointikäyttäytymiseen (katso alla). Riskiperusteisen mallin kynnys ja odotettu positiivisuusaste sovitetaan vain FIT-ryhmän odotettuun positiivisuusasteeseen.

Päivitetyn mallin regressioyhtälö:

ln(kertoimet AN) = -4,955073942+0,9196052173*Tupakointi+0,3364761549* √FIT+0,370575346*perhe CRC-historia-0,006934851*FIT+0,0228752117*ikä+0,070972656*sukupuoli

Pitkälle edenneen neoplasian todennäköisyys:

P (AN)=e^((kertoimet AN))/(1+e^((kertoimet AN))) Jos kutsutut, jotka on allokoitu interventioryhmään (ts. kyselylomake ja FIT) palauttavat vain kyselylomakkeen, he eivät kelpaa kolonoskopiaan. Kun interventioryhmän suostuvaiset eivät halua täyttää kyselylomaketta, FIT-testit analysoidaan raja-arvolla 15 µg Hb/g ulostetta.

Käytettävä FIT-tyyppi on se, jota käytetään Alankomaiden kansallisessa seulontaohjelmassa: FOB-Gold (Sentinel, Italia). FIT-analyysit ja FIT-tulosten lähettäminen tehdään kansallisessa seulonnassa käytetyn logistiikan mukaisesti. FIT-tulos ja kyselyn tulos syötetään tietokantaan osallistujan riskin laskemiseksi. Kaikki FIT-positiiviset (≥15 µg Hb/g ulostetta) lähetetään kolonoskopiaa varten alueellisiin endoskopiakeskuksiin. Tätä tutkimusta varten kutsutaan myös FIT-negatiiviset mutta riskipositiiviset osallistujat (eli kyselyn tulosten ja kvantitatiivisen FIT-tuloksen yhdistelmä) kolonoskopiakonsultaatioon.

Kolonoskopian suorittavat kansalliseen seulontaohjelmaamme akkreditoidut endoskoopit kansallisten ja kansainvälisten laatuohjeiden mukaisesti. Laatuindikaattorit ja endoskooppiset löydökset tallennetaan järjestelmällisesti tietokantaan kansallisen seulontaohjelman standardien mukaisesti. Leesiot poistetaan välittömästi, jos mahdollista, ja muuten otetaan biopsiat. Näiden kudosnäytteiden histopatologinen arviointi antaa lopullisen diagnoosin. Tiedot sijainnista, koosta, makroskooppisesta näkökulmasta, morfologiasta ja polypektomiasta tallennetaan kaikista paksusuolen leesioista, jotka akkreditoitu GI-patologi kerää ja arvioi Wienin kriteerien mukaisesti. Pitkälle edenneet adenoomit määritellään yli 10 mm:n kokoisiksi adenoomiksi, korkea-asteisiksi dysplasiaksi tai adenoomiksi, joissa on vähintään 25 %:n villouskomponentti. Hollannin CBO:n konsensuksen mukaisesti asiakkaille annetaan neuvoja seurantakolonoskopiassa adenomatoottisten polyyppien, suurten (≥10 mm) sahalaitaisten leesioiden tai syövän poistamisen jälkeen.

Seulontakutsut voivat halutessaan poistua tutkimuksesta milloin tahansa mistä tahansa syystä ilman seurauksia. Tutkija voi päättää vetää seulontaan kutsutun pois tutkimuksesta kiireellisistä lääketieteellisistä syistä.

TILASTOLLINEN ANALYYSI

Ensisijainen tulos Ero seulontatuloissa arvioidaan ja ilmaistaan ​​absoluuttisena erona 1 000 kutsuttua kohden 95 %:n luottamusvälillä. Tutkijat testaavat nollahypoteesin, jonka mukaan interventio- ja kontrolliryhmän välillä ei ole eroa tuotoksessa, käyttämällä khin neliötestiä.

Toissijainen tulos Standardoitu seulontatuotto lasketaan asettamalla osallistujat paremmuusjärjestykseen heidän lasketun riskinsä mukaan (riskiperusteisessa seulonnassa) ja vertaamalla riskiperusteisen seulonnan tuottoa FIT-positiivisten ja vain FIT-positiivisten positiivisten tulosten lukumäärään. seulonta chi-neliötestillä. Lisäksi tutkijat käyttävät McNemar-testitilastoa testatakseen nollahypoteesia, jonka mukaan seulontatuoton ei parane vain interventioryhmässä, jossa tutkijat voivat verrata vain FIT-perusteisia lähetteitä ja laskettua riskiä.

Osallistumisprosentti lasketaan osallistujien lukumäärästä suhteessa kunkin haaran kutsuttujen lukumäärään. Osallistumisprosentin eroja arvioidaan chi square -testillä. Ero proksimaalisesti sijaitsevan edenneen neoplasian seulontatuloksessa molempien käsien välillä arvioidaan ja ilmaistaan ​​absoluuttisena erona 1 000 kutsuttua kohden (95 %:n luottamusvälillä). Nollahypoteesi, jonka mukaan tuottoeroa ei ole, testataan khin neliö-testillä.

Tilastollisen merkitsevyystason P-arvot, jotka ovat pienempiä kuin 0,05, katsotaan tilastollisesti merkittäviksi. Kaikki analyysit molempien haarojen välillä perustuvat seulontatarkoituksen periaatteeseen, ellei toisin mainita. Tilastolliset analyysit suoritetaan käyttämällä R:tä.

Lisätulokset Mallin suorituskykyä verrattuna FIT-arvoon arvioidaan nettouudelleenluokitusparannuksella (NRI). Lisäksi FIT-pohjaisen riskimallin ja FIT:n tuottoa arvioidaan useilla FIT-kynnyksillä, ja se arvioidaan ja ilmaistaan ​​havaittujen pitkälle edenneiden neoplasioiden lukumääränä 1 000 kutsuttua kohden (seulontaaikeus) ja per. 1000 kolonoskopiaa (protokollaa kohti). Sadon erot testataan chi-neliötestillä. Kaikki puuttuvat tiedot, jotka on tarkoitettu käytettäväksi riskimallin syötteenä, luokitellaan arvoksi "0".

EETTISET NÄKÖKOHDAT Tutkimus toteutetaan Helsingin julistuksen (versio lokakuu 2008) ja väestönseulontalain (WBO) periaatteiden mukaisesti. Alankomaiden terveysneuvosto ja Alankomaiden terveysministeri ovat myöntäneet luvan tämän tutkimuksen suorittamiseen.