Combinación de factores de riesgo y pruebas inmunoquímicas fecales en la detección del cáncer colorrectal: un ensayo controlado aleatorio

INTRODUCCIÓN Y JUSTIFICACIÓN El cáncer colorrectal (CCR) es el tercer cáncer diagnosticado con más frecuencia en todo el mundo, con 1,4 millones de casos nuevos cada año. La mortalidad del CCR se estima en torno al 40%. Para reducir la incidencia de CCR y mitigar las consecuencias negativas asociadas con CCR, se han investigado e implementado ampliamente métodos para la detección temprana de lesiones colorrectales (pre)malignas. La colonoscopia es el estándar de referencia para la detección de neoplasia avanzada, pero requiere endoscopistas capacitados, conlleva una gran carga, conlleva un riesgo de complicaciones en los pacientes y aumenta los costos sociales.

La mayoría de los programas de detección utilizan métodos para seleccionar a los participantes de detección con un alto riesgo de neoplasia avanzada para la colonoscopia. Uno de estos métodos es la detección de sangre en las heces con pruebas inmunoquímicas fecales (FIT).

Ahora se han implementado múltiples programas de detección a nivel nacional utilizando FIT, incluido uno en los Países Bajos. En el programa holandés de cribado de CCR, utilizando un umbral de FIT de 47 µg Hb/g de heces, la sensibilidad de FIT para detectar CRC es del 85,5 %. Sin embargo, la sensibilidad de FIT en la detección de neoplasia avanzada (AN) es sustancialmente menor: 38%.

La detección basada en FIT también genera una gran cantidad de falsos positivos, lo que genera colonoscopias innecesarias y angustia para esos pacientes. Aproximadamente 1 de cada 2 FIT positivos tiene neoplasia avanzada; la primera ronda del programa holandés de cribado de CCR, utilizando un umbral FIT de 47 µg Hb/g de heces, alcanzó un valor predictivo positivo del 54 %.

Estudios previos han demostrado la existencia de factores de riesgo clínicos para el CCR, como el sexo masculino, la edad, los antecedentes familiares de CCR y el tabaquismo. En un proyecto patrocinado por ZonMW (ZonMW 50-50115-96-521), nuestro grupo ha demostrado que la edad avanzada, el sexo masculino, los antecedentes familiares con familiares cercanos en los que se diagnosticó CCR y el tabaquismo activo se asociaron con la presencia de neoplasia avanzada. (Stegeman et al, Gut, 2014).

Se han desarrollado múltiples modelos de riesgo de CRC utilizando estos factores de riesgo, pero la mayoría muestra solo un poder discriminatorio débil. Otros han propuesto modelos de riesgo que además incluían marcadores moleculares, aumentando el rendimiento y el poder discriminatorio, pero estos marcadores pueden ser engorrosos de recopilar y pueden ser costosos con respecto a la prueba FIT relativamente barata. los investigadores proponen combinar los factores de riesgo de CCR con el resultado cuantitativo de FIT. FIT es una prueba cuantitativa con un punto de corte variable, y los individuos con valores más altos de hemoglobina fecal tienen un mayor riesgo de tener una neoplasia avanzada a costa de una menor especificidad. Por lo tanto, el resultado cuantitativo se puede utilizar como factor de peso en un modelo de riesgo.

En función de la información sobre estos factores de riesgo para el CCR y el resultado cuantitativo de FIT, nuestro modelo de riesgo basado en FIT para la detección del CCR calcula el riesgo personal de tener una neoplasia avanzada en la colonoscopia. Invitar a los participantes de detección con riesgo elevado para la colonoscopia, en lugar de aquellos cuyo resultado de FIT supera un umbral preespecificado, tiene el potencial de aumentar la eficacia y la eficiencia de la detección de CCR basada en FIT. Sin embargo, esto requiere que los participantes completen las preguntas sobre el riesgo.

Nuestra hipótesis es que la integración de la puntuación FIT con los factores de riesgo conocidos (edad, sexo, tabaquismo y antecedentes familiares de CCR) mejora la cantidad de participantes en los que se detecta una neoplasia avanzada, en relación con la cantidad de invitados. Los investigadores compararán un enfoque de detección basado en el riesgo, como se describe anteriormente, con la detección convencional de solo FIT en un ensayo de detección controlado aleatorizado.

OBJETIVOS La hipótesis del estudio es que el cribado del CCR basado en el riesgo supera significativamente al cribado del CCR solo mediante FIT en términos del número relativo de invitados en los que se detecta una neoplasia avanzada en la colonoscopia.

Pregunta principal de investigación: ¿La detección del CCR basada en el riesgo da como resultado un número relativo más alto de invitados en los que se detecta una neoplasia avanzada en la colonoscopia en comparación con la detección del CCR solo con FIT?

Preguntas de investigación secundarias:

i) ¿El cribado de CCR basado en el riesgo da como resultado un mayor rendimiento de cribado estandarizado en quienes se detecta una neoplasia avanzada en la colonoscopia en comparación con el cribado de CCR solo con FIT? ii) ¿La tasa de participación en el cribado de CCR basado en el riesgo no es inferior en comparación con el cribado solo FIT? iii) ¿El cribado del CCR basado en el riesgo da como resultado un número relativo mayor de invitados en los que se detecta una neoplasia avanzada en la colonoscopia en comparación con el cribado del CCR solo con FIT en umbrales de positividad de FIT más altos (a partir de 15 µg Hb/g de heces)? iv) ¿El cribado del CCR basado en el riesgo da como resultado un número relativo mayor de invitados en los que se detecta una neoplasia avanzada de localización proximal en la colonoscopia en comparación con el cribado del CCR solo mediante FIT?

MÉTODOS Los investigadores realizarán un ensayo controlado aleatorizado en 23.000 hombres y mujeres seleccionados al azar (de 55 a 75 años de edad) elegibles para participar en el programa nacional de detección del CCR. Todos los participantes elegibles serán invitados por segunda vez y vivirán dentro de un radio de 25 km del centro de colonoscopia Bergman Clinics Amsterdam, que está acreditado para el programa nacional de detección de población.

Los individuos elegibles se asignan al azar en una base de 1:1 a una invitación para la detección de CCR basada en el riesgo (grupo de intervención) o la detección de FIT solo (grupo de control). La aleatorización por hogar se realizará antes de la invitación. Las invitaciones al estudio son enviadas por Foundation of Population Screening Mid-West (BoMW) a principios de noviembre de 2019 antes de enviar el kit de muestra FIT del programa nacional de detección a la cohorte del estudio desde enero de 2020 hasta abril de 2020. La invitación al estudio se combina con un folleto que contiene información sobre la participación en el estudio. También contendrá un formulario de consentimiento informado y un cuestionario de una página (si se asigna al brazo de intervención) con un sobre autodirigido al centro de investigación. El formulario de consentimiento informado llevará un código único de identificación del estudio.

El modelo que los investigadores utilizarán en este estudio para la detección basada en el riesgo se deriva de un modelo desarrollado en un ensayo de detección de colonoscopia primaria (Stegeman et al, Gut, 2014). Los investigadores han reevaluado nuestro modelo de riesgo multivariable para CCR, con el objetivo de simplificarlo para la práctica diaria. Una serie de factores de riesgo (como elementos de la dieta) contribuyeron poco al rendimiento del modelo, mientras que recopilar la información necesaria resultó bastante tedioso. El resultado cuantitativo del FIT, la edad, el sexo, los antecedentes familiares y la conducta tabáquica fueron los factores más determinantes en el modelo.

Este modelo de riesgo simplificado basado en FIT tuvo un rendimiento similar al del modelo extendido en el conjunto de datos de desarrollo. En este estudio, los investigadores calcularán el riesgo de albergar una neoplasia avanzada con nuestro modelo de riesgo basado en FIT simplificado, según el resultado FIT cuantitativo, la edad, el sexo, los antecedentes familiares y el hábito de fumar (ver más abajo). El umbral y la tasa de positividad esperada del modelo basado en el riesgo se igualarán con la tasa de positividad esperada del grupo de solo FIT.

Ecuación de regresión del modelo actualizado:

ln(cuota AN) = -4,955073942+0,9196052173*Fumar+0,3364761549* √FIT+0.370575346*familia historial de CRC-0.006934851*FIT+0.0228752117*edad+0.070972656*género

Probabilidad de neoplasia avanzada:

P (AN)=e^((probabilidades AN))/(1+e^((probabilidades AN))) Si los invitados que se asignan al grupo de intervención (es decir, cuestionario y FIT) solo devuelven el cuestionario, no califican para una colonoscopia. Cuando los invitados que dan su consentimiento en el grupo de intervención prefieren no completar el cuestionario, las pruebas FIT se analizarán con un límite de 15 µg Hb/g de heces.

El tipo de FIT que se utilizará es el que se utiliza en el programa de cribado nacional holandés: FOB-Gold (Sentinel, Italia). Los análisis FIT y el envío de los resultados FIT se realizarán de acuerdo con la logística utilizada en la evaluación nacional. El resultado del FIT y el resultado del cuestionario se ingresarán en una base de datos, para calcular el riesgo del participante. Todos los FIT positivos (≥15 µg Hb/g de heces) serán remitidos a consulta para colonoscopia en centros endoscópicos regionales. A los fines de este estudio, los participantes con FIT negativo pero con riesgo positivo (es decir, la combinación de los resultados del cuestionario y el resultado FIT cuantitativo) también serán invitados a una consulta para una colonoscopia.

La colonoscopía será realizada por endoscopistas acreditados por nuestro programa nacional de tamizaje y de acuerdo a lineamientos de calidad nacionales e internacionales. Los indicadores de calidad y los hallazgos endoscópicos se registrarán sistemáticamente en una base de datos, de acuerdo con los estándares del programa nacional de detección. Las lesiones se eliminarán inmediatamente, si es posible, y de lo contrario se obtendrán biopsias. La evaluación histopatológica de estas muestras de tejido proporcionará un diagnóstico definitivo. Se registrarán datos sobre ubicación, tamaño, aspecto macroscópico, morfología y polipectomía para todas las lesiones colónicas, que serán recopiladas y evaluadas por un patólogo gastroenterólogo acreditado de acuerdo con los criterios de Viena. Los adenomas avanzados se definen como adenomas mayores de 10 mm, adenomas con displasia de alto grado o adenomas con un componente velloso de al menos el 25%. Se brindará a los clientes asesoramiento sobre la colonoscopia de vigilancia después de la extirpación de pólipos adenomatosos, lesiones serradas grandes (≥10 mm) o cáncer de acuerdo con el consenso de la CBO holandesa.

Los invitados a la proyección pueden abandonar el estudio en cualquier momento y por cualquier motivo si así lo desean sin ninguna consecuencia. El investigador puede decidir retirar del estudio a un invitado a la selección por razones médicas urgentes.

ANÁLISIS ESTADÍSTICO

Resultado primario La diferencia en el rendimiento de la detección se estimará y se expresará como una diferencia absoluta por cada 1000 invitados, con intervalos de confianza del 95 %. Los investigadores probarán la hipótesis nula de que no hay diferencia en el rendimiento entre el grupo de intervención y el de control mediante la prueba de chi-cuadrado.

Resultado secundario El rendimiento de la detección estandarizada se calculará clasificando a los participantes de acuerdo con su riesgo calculado (en la detección basada en el riesgo) y comparando el rendimiento de la detección basada en el riesgo para la cantidad de positivos que coincide con la cantidad de FIT positivos con FIT solo. detección con una prueba de chi-cuadrado. Además, los investigadores utilizarán la estadística de prueba de McNemar para probar la hipótesis nula de que no hay ganancia en el rendimiento de la detección solo en el grupo de intervención, donde los investigadores pueden comparar las referencias basadas en FIT solo con referencias basadas en FIT y riesgo calculado.

La tasa de participación se calculará a través del número de participantes en relación con el número de invitados en cada brazo. Las diferencias en la tasa de participación se evaluarán mediante la prueba de chi cuadrado. La diferencia en el rendimiento de detección de neoplasia avanzada de localización proximal entre ambos brazos se calculará y expresará como una diferencia absoluta por cada 1000 invitados (con intervalos de confianza del 95 %). La hipótesis nula de que no hay diferencia en el rendimiento se probará mediante la prueba de chi cuadrado.

Los valores P de nivel de significación estadística inferiores a 0,05 se considerarán estadísticamente significativos. Todos los análisis entre ambos brazos se basan en el principio de intención de detección, a menos que se indique lo contrario. Los análisis estadísticos se realizarán utilizando R.

Resultados adicionales El rendimiento del modelo en comparación con el FIT se evaluará con la mejora de reclasificación neta (NRI). Además, el rendimiento del modelo de riesgo basado en FIT y el FIT se evaluarán en una amplia gama de umbrales de FIT y se estimarán y expresarán como el número de neoplasias avanzadas detectadas por cada 1000 invitados (intención de examinar) y por 1.000 colonoscopias (por protocolo). Las diferencias en el rendimiento se evaluarán mediante una prueba de chi cuadrado. Cualquier dato faltante que se pretendía utilizar como entrada para el modelo de riesgo se clasificará como '0'.

CONSIDERACIONES ÉTICAS El estudio se llevará a cabo de acuerdo con los principios de la Declaración de Helsinki (Versión de octubre de 2008) y la Ley de detección de población (WBO). El permiso para realizar este estudio ha sido otorgado por el Consejo de Salud Holandés y el Ministro Holandés de Salud.