結腸直腸癌スクリーニングにおける危険因子と便の免疫化学的検査の組み合わせ：無作為対照試験

はじめにおよび理論的根拠 結腸直腸がん (CRC) は、世界中で 3 番目に多く診断されるがんであり、毎年 140 万人の新規症例が発生しています。 CRC の死亡率は約 40% と推定されます。 CRC の発生率を減らし、CRC に関連する悪影響を軽減するために、(前) 悪性の結腸直腸病変を早期に検出する方法が広く研究され、実施されてきました。 大腸内視鏡検査は、進行した腫瘍を検出するための参照基準ですが、訓練を受けた内視鏡医が必要であり、負担が大きく、患者に合併症のリスクがあり、社会的コストが増加します。

ほとんどのスクリーニング プログラムでは、大腸内視鏡検査のために進行性腫瘍のリスクが高いスクリーニング参加者を選択する方法を使用しています。 そのような方法の 1 つは、便の免疫化学検査 (FIT) による便中の血液の検出です。

現在、オランダを含む複数の全国規模のスクリーニング プログラムが FIT を使用して実施されています。 47 μg Hb/g 糞便の FIT 閾値を使用するオランダの CRC スクリーニング プログラムでは、CRC の検出における FIT の感度は 85.5% です。 ただし、進行性腫瘍（AN）の検出における FIT の感度は大幅に低く、38% です。

また、FIT ベースのスクリーニングでは、多数の偽陽性が生成され、不要な大腸内視鏡検査や患者の苦痛につながります。 FIT 陽性者の約 2 人に 1 人が進行性腫瘍を持っています。 47 μg Hb/g 糞便の FIT 閾値を使用したオランダの CRC スクリーニング プログラムの最初のラウンドでは、54% の陽性予測値に達しました。

以前の研究では、男性の性別、年齢、CRC の家族歴、喫煙など、CRC の臨床的危険因子の存在が実証されています。 ZonMW が後援するプロジェクト (ZonMW 50-50115-96-521) で、私たちのグループは、高齢、男性、CRC と診断された近親者の家族歴、および喫煙が進行性腫瘍の存在とすべて関連していることを示しました。 (Stegeman et al、Gut、2014)。

これらの危険因子を使用して複数のCRCリスクモデルが開発されていますが、ほとんどは弱い識別力しか示していません。 他の人は、分子マーカーを追加してパフォーマンスと識別力を向上させるリスクモデルを提案していますが、これらのマーカーは収集するのが面倒で、比較的安価なFITテストに関して費用がかかる可能性があります. 研究者らは、CRC の危険因子と定量的な FIT の結果を組み合わせることを提案しています。 FIT は可変カットオフ レベルの定量的検査であり、糞便ヘモグロビンの値が高い人は、特異度が低いという代償を払って、進行性腫瘍形成のリスクが高くなります。 したがって、定量的な結果は、リスク モデルの加重係数として使用できます。

CRC のこれらの危険因子に関する情報と定量的な FIT 結果に基づいて、当社の CRC スクリーニングの FIT ベースのリスク モデルは、結腸内視鏡検査で進行性腫瘍を有する個人のリスクを計算します。 FIT結果が事前に指定されたしきい値を超える人ではなく、大腸内視鏡検査のリスクが高いスクリーニング参加者を招待することで、FITベースのCRCスクリーニングの有効性と効率が向上する可能性があります。 ただし、これには参加者がリスクに関する質問に回答する必要があります。

私たちの仮説は、FIT スコアを既知の危険因子 (年齢、性別、喫煙、および CRC の家族歴) と統合すると、招待者の数と比較して、進行性腫瘍が検出される参加者の数が改善されるというものです。 研究者は、上記のようなスクリーニングに対するリスクベースのアプローチを、ランダム化比較スクリーニング試験における従来の FIT のみのスクリーニングと比較します。

目的 研究の仮説は、大腸内視鏡検査で進行性腫瘍が検出された招待者の相対数に関して、リスクベースの CRC スクリーニングが FIT のみの CRC スクリーニングよりも有意に優れているというものです。

主な研究課題：リスクに基づく大腸がん検診は、FIT のみの大腸がん検診と比較して、大腸内視鏡検査で進行性腫瘍が検出された招待患者の相対数が多くなるか？

二次的な研究の質問:

i) 大腸内視鏡検査で進行性腫瘍が検出された場合、FITのみのCRCスクリーニングと比較して、リスクベースのCRCスクリーニングにより、標準化されたスクリーニング率が高くなりますか? ii) FIT のみのスクリーニングと比較して、リスクベースの CRC スクリーニングの参加率は劣っていませんか? iii) リスクベースの CRC スクリーニングは、より高い FIT 陽性閾値での FIT のみの CRC スクリーニングと比較して、大腸内視鏡検査で進行性腫瘍が検出される招待者の相対数が高くなるか (15 μg Hb/g 糞から)? iv) リスクベースのCRCスクリーニングは、FITのみのCRCスクリーニングと比較して、大腸内視鏡検査で近位に位置する進行性腫瘍が検出される招待者の相対数が高くなりますか?

方法 治験責任医師は、全国のCRCスクリーニングプログラムへの参加資格のある無作為に選択された23,000人の男女（55～75歳）で無作為対照試験を実施します。 資格のあるすべての参加者は、全国人口スクリーニングプログラムの認定を受けている大腸内視鏡検査センターBergman Clinics Amsterdamから半径25 km以内に住む2回目の招待者になります。

適格な個人は、リスクベースのCRCスクリーニング（介入グループ）またはFITのみのスクリーニング（対照グループ）の招待状に1:1ベースでランダムに割り当てられます。 招待前に世帯ごとのランダム化が行われます。 研究への招待状は、2019 年 11 月初旬に中西部人口スクリーニング財団 (BoMW) から送付され、2020 年 1 月から 2020 年 4 月までの研究コホートに全国スクリーニング プログラムの FIT サンプル キットが送付されます。 研究への招待状は、研究参加に関する情報を含むリーフレットと組み合わされています。 また、インフォームド コンセント フォームと、1 ページの質問票 (介入部門に割り当てられている場合) と、研究施設宛ての返信用封筒も含まれます。 インフォームド コンセント フォームには、一意の研究識別コードが付けられます。

研究者がこの研究でリスクベースのスクリーニングに使用するモデルは、一次大腸内視鏡スクリーニング試験で開発されたモデルに由来します (Stegeman et al, Gut, 2014)。 研究者は、CRC の多変数リスク モデルを再評価し、毎日の実践のために単純化することを目的としています。 多くの危険因子 (食事からの要素など) は、モデルのパフォーマンスにほとんど影響を与えませんでしたが、必要な情報を収集するのはかなり面倒でした。 定量的な FIT 結果、年齢、性別、家族歴、および喫煙行動が、モデルの最も決定的な要因でした。

この単純化された FIT ベースのリスク モデルは、開発データセットの拡張モデルと同様のパフォーマンスを示しました。 この研究では、研究者は、定量的な FIT 結果、年齢、性別、家族歴、および喫煙行動に基づいて、簡略化された FIT ベースのリスク モデルを使用して、進行性腫瘍を保有するリスクを計算します (以下を参照)。 リスクベース モデルのしきい値と予想される陽性率は、FIT のみのグループの予想される陽性率と一致します。

更新されたモデルの回帰方程式:

ln(オッズ AN) = -4.955073942+0.9196052173*喫煙+0.3364761549* √FIT+0.370575346*ファミリー CRCの歴史-0.006934851*FIT+0.0228752117*年齢+0.070972656*性別

進行性腫瘍の可能性:

P (AN)=e^((オッズ AN))/(1+e^((オッズ AN))) 問診票および FIT) は、問診票を返すだけで、大腸内視鏡検査の対象にはなりません。 介入グループの同意した招待者がアンケートに回答しないことを好む場合、FIT テストは 15 μg Hb/g 糞便のカットオフで分析されます。

使用される FIT のタイプは、オランダの国家スクリーニング プログラムで使用されるものです: FOB-Gold (センチネル、イタリア)。 FIT分析およびFIT結果の送付は、全国審査で使用されるロジスティクスに準じて行われます。 FITの結果とアンケートの結果をデータベースに入力し、参加者のリスクを算出します。 すべての FIT 陽性 (≥15 µg Hb/g 糞便) は、地域の内視鏡センターでの大腸内視鏡検査のコンサルテーションのために紹介されます。 この研究の目的のために、FIT 陰性だがリスク陽性の参加者 (つまり、アンケートの結果と定量的な FIT 結果の組み合わせ) も大腸内視鏡検査の相談に招待されます。

大腸内視鏡検査は、国内および国際的な品質ガイドラインに従って、国内のスクリーニング プログラムで認定された内視鏡医によって実施されます。 品質指標と内視鏡所見は、国家スクリーニングプログラムの基準に従って、データベースに体系的に記録されます。 病変は、可能であれば直ちに除去され、それ以外の場合は生検が行われます。 これらの組織サンプルの組織病理学的評価は、決定的な診断を提供します。 位置、サイズ、肉眼的側面、形態およびポリペクトミーに関するデータは、すべての結腸病変について記録され、ウィーン基準に従って認定GI病理学者によって収集および評価されます。 進行性腺腫は、10 mm を超える腺腫、高度な異形成を伴う腺腫、または少なくとも 25% の絨毛成分を伴う腺腫として定義されます。 オランダの CBO コンセンサスに従って、腺腫性ポリープ、大きな (10 mm 以上) 鋸歯状病変、または癌の除去後のサーベイランス大腸内視鏡検査に関するアドバイスがクライアントに提供されます。

スクリーニングの招待者は、何の影響も受けずに希望すれば、理由の如何を問わず、いつでも研究から離れることができます。 治験責任医師は、緊急の医学的理由により、スクリーニング招待者を試験から除外することを決定できます。

統計分析

主要な結果 スクリーニング収量の差は推定され、招待者 1,000 人あたりの絶対差として 95% 信頼区間で表されます。 研究者は、カイ二乗検定を使用して、介入群と​​対照群の間で収量に差がないという帰無仮説を検定します。

二次的結果 標準化されたスクリーニングの利回りは、計算されたリスクに従って参加者をランク付けし（リスクベースのスクリーニングで）、リスクベースのスクリーニングの利回りをFIT陽性の数と一致する陽性の数とFITのみと比較することによって計算されます。カイ二乗検定によるスクリーニング。 さらに、研究者は、McNemar 検定統計量を使用して、介入グループのみでスクリーニング歩留まりが向上しないという帰無仮説を検定します。この場合、研究者は、FIT のみに基づく紹介と、FIT および計算されたリスクに基づく紹介を比較できます。

参加率は、各アームの招待者数に対する参加者数によって計算されます。 参加率の違いは、カイ二乗検定を使用して評価されます。 両アーム間の近位に位置する進行性腫瘍のスクリーニング率の差を推定し、招待者 1,000 人あたりの絶対差として表します (95% 信頼区間)。 カイ二乗検定を使用して、収量に差がないという帰無仮説を検定します。

統計的有意水準 0.05 未満の P 値は、統計的に有意と見なされます。 特に明記しない限り、両腕間のすべての分析は、意図からスクリーニングの原則に基づいています。 R を使用して統計分析を実行します。

追加の結果 FIT と比較したモデルのパフォーマンスは、正味の再分類の改善 (NRI) で評価されます。 さらに、FIT ベースのリスクモデルと FIT の歩留まりは、幅広い FIT しきい値で評価され、推定され、招待者 1,000 人あたり (intention-to-screen) および 1 人あたりの進行性腫瘍の検出数として表されます。 1,000 回の大腸内視鏡検査 (プロトコルあたり)。 収率の違いは、カイ二乗検定を使用してテストされます。 リスクモデルの入力として使用することを意図した欠落データは、「0」として分類されます。

倫理的考慮事項 研究は、ヘルシンキ宣言（2008 年 10 月版）および集団スクリーニング法（WBO）の原則に従って実施されます。 この研究を実施する許可は、オランダ保健評議会およびオランダ保健大臣によって付与されています。