Łączenie czynników ryzyka i testów immunochemicznych kału w badaniach przesiewowych w kierunku raka jelita grubego: randomizowana, kontrolowana próba

WPROWADZENIE I UZASADNIENIE Rak jelita grubego (CRC) jest trzecim najczęściej diagnozowanym nowotworem na świecie, z 1,4 milionami nowych przypadków każdego roku. Śmiertelność CRC szacuje się na około 40%. Aby zmniejszyć częstość występowania CRC i złagodzić negatywne konsekwencje związane z CRC, szeroko badano i wdrażano metody wczesnego wykrywania (przed)nowotworowych zmian jelita grubego. Kolonoskopia jest standardem referencyjnym w wykrywaniu zaawansowanej neoplazji, ale wymaga przeszkolonych endoskopistów, wiąże się z dużym obciążeniem, wiąże się z ryzykiem powikłań u pacjentów i zwiększa koszty społeczne.

Większość programów badań przesiewowych wykorzystuje metody selekcji uczestników badań przesiewowych z wysokim ryzykiem zaawansowanej neoplazji do kolonoskopii. Jedną z takich metod jest wykrywanie krwi w kale za pomocą testów immunochemicznych kału (FIT).

Za pomocą FIT wdrożono wiele ogólnokrajowych programów badań przesiewowych, w tym jeden w Holandii. W holenderskim programie przesiewowym CRC, przy progu FIT wynoszącym 47 µg Hb/g kału, czułość FIT w wykrywaniu CRC wynosi 85,5%. Czułość FIT w wykrywaniu zaawansowanej neoplazji (AN) jest jednak znacznie niższa i wynosi 38%.

Badania przesiewowe oparte na FIT generują również dużą liczbę wyników fałszywie dodatnich, co prowadzi do niepotrzebnych kolonoskopii i stresu u tych pacjentów. Około 1 na 2 osoby z wynikiem FIT ma zaawansowaną neoplazję; pierwsza runda holenderskiego programu badań przesiewowych CRC, przy zastosowaniu progu FIT wynoszącego 47 µg Hb/g kału, osiągnęła dodatnią wartość predykcyjną 54%.

Wcześniejsze badania wykazały istnienie klinicznych czynników ryzyka CRC, takich jak płeć męska, wiek, wywiad rodzinny w kierunku CRC i palenie tytoniu. W projekcie sponsorowanym przez ZonMW (ZonMW 50-50115-96-521) nasza grupa wykazała, że ​​starszy wiek, płeć męska, wywiad rodzinny z bliskimi krewnymi, u których zdiagnozowano CRC, oraz aktywne palenie były związane z obecnością zaawansowanej neoplazji (Stegeman i in., Gut, 2014).

Na podstawie tych czynników ryzyka opracowano wiele modeli ryzyka CRC, ale większość z nich wykazuje jedynie słabą moc dyskryminacyjną. Inni proponowali modele ryzyka, które dodatkowo obejmowały markery molekularne, zwiększające wydajność i siłę dyskryminacyjną, ale zbieranie tych markerów może być kłopotliwe i kosztowne w porównaniu ze stosunkowo tanim testem FIT. badacze proponują połączenie czynników ryzyka CRC z ilościowym wynikiem FIT. FIT jest testem ilościowym o zmiennym poziomie odcięcia, a osoby z wyższymi wartościami hemoglobiny w kale są bardziej narażone na zaawansowaną neoplazję kosztem niższej specyficzności. W związku z tym wynik ilościowy można wykorzystać jako czynnik wagowy w modelu ryzyka.

W oparciu o informacje na temat tych czynników ryzyka CRC i ilościowego wyniku FIT, nasz oparty na FIT model ryzyka dla badań przesiewowych CRC oblicza osobiste ryzyko posiadania zaawansowanej neoplazji podczas kolonoskopii. Zapraszanie uczestników badań przesiewowych z podwyższonym ryzykiem kolonoskopii, a nie tych, których wynik FIT przekracza wcześniej określony próg, może potencjalnie zwiększyć skuteczność i wydajność badań przesiewowych CRC opartych na FIT. Wymaga to jednak od uczestników wypełnienia pytań dotyczących ryzyka.

Nasza hipoteza jest taka, że ​​integracja wyniku FIT ze znanymi czynnikami ryzyka (wiek, płeć, palenie tytoniu i historia CRC w rodzinie) poprawia liczbę uczestników, u których wykryto zaawansowaną neoplazję, w stosunku do liczby zaproszonych. Badacze porównają podejście do badań przesiewowych oparte na ryzyku, jak opisano powyżej, z konwencjonalnymi badaniami przesiewowymi obejmującymi wyłącznie FIT w randomizowanym kontrolowanym badaniu przesiewowym.

CELE Hipotezą badania jest to, że badanie przesiewowe CRC oparte na ryzyku znacznie przewyższa badanie przesiewowe CRC oparte wyłącznie na FIT pod względem względnej liczby zaproszonych osób, u których wykryto zaawansowaną neoplazję podczas kolonoskopii.

Podstawowe pytanie badawcze: czy badania przesiewowe CRC oparte na ryzyku skutkują wyższą względną liczbą zaproszonych osób, u których wykryto zaawansowaną neoplazję podczas kolonoskopii w porównaniu z badaniem przesiewowym CRC opartym wyłącznie na FIT?

Dodatkowe pytania badawcze:

i) Czy badanie przesiewowe CRC oparte na ryzyku skutkuje wyższą standaryzowaną wydajnością badania przesiewowego u osób, u których w kolonoskopii wykryto zaawansowaną neoplazję, w porównaniu z badaniem przesiewowym CRC opartym wyłącznie na FIT? ii) Czy wskaźnik uczestnictwa w badaniach przesiewowych CRC opartych na ryzyku nie jest gorszy niż w badaniach przesiewowych wyłącznie FIT? iii) Czy badanie przesiewowe CRC oparte na ryzyku skutkuje wyższą względną liczbą zaproszonych osób, u których wykryto zaawansowaną neoplazję podczas kolonoskopii w porównaniu z badaniem przesiewowym CRC wyłącznie z FIT przy wyższych progach dodatniego wyniku FIT (od 15 µg Hb/g kału)? iv) Czy badania przesiewowe CRC oparte na ryzyku skutkują wyższą względną liczbą zaproszonych osób, u których w kolonoskopii wykryto zaawansowaną neoplazję proksymalnie w porównaniu z badaniem przesiewowym CRC opartym wyłącznie na FIT?

METODY Badacze przeprowadzą randomizowaną próbę kontrolną z udziałem 23 000 losowo wybranych kobiet i mężczyzn (w wieku od 55 do 75 lat) kwalifikujących się do udziału w krajowym programie badań przesiewowych CRC. Wszyscy kwalifikujący się uczestnicy zostaną zaproszeni po raz drugi, mieszkający w promieniu 25 km od centrum kolonoskopii Bergman Clinics Amsterdam, które jest akredytowane w ramach krajowego programu badań przesiewowych populacji.

Kwalifikujące się osoby są losowo przydzielane w stosunku 1:1 do zaproszenia na badanie przesiewowe CRC oparte na ryzyku (grupa interwencyjna) lub badanie przesiewowe wyłącznie FIT (grupa kontrolna). Randomizacja według gospodarstwa domowego zostanie przeprowadzona przed zaproszeniem. Zaproszenia na badania są wysyłane przez Fundację Badań Przesiewowych na Środkowym Zachodzie (BoMW) na początku listopada 2019 r. przed wysłaniem zestawu próbek FIT krajowego programu badań przesiewowych do kohorty badawczej w okresie od stycznia 2020 r. do kwietnia 2020 r. Do zaproszenia na studia dołączona jest ulotka zawierająca informacje o udziale w badaniu. Będzie również zawierał formularz świadomej zgody oraz jednostronicowy kwestionariusz (jeśli został przydzielony do ramienia interwencyjnego) z kopertą zaadresowaną do jednostki badawczej. Formularz świadomej zgody będzie opatrzony unikalnym kodem identyfikacyjnym badania.

Model, który badacze wykorzystają w tym badaniu do badań przesiewowych opartych na ryzyku, wywodzi się z modelu opracowanego w badaniu przesiewowym pierwotnej kolonoskopii (Stegeman i in., Gut, 2014). Badacze dokonali ponownej oceny naszego wielowymiarowego modelu ryzyka CRC w celu uproszczenia go w codziennej praktyce. Szereg czynników ryzyka (takich jak elementy diety) niewiele dodało do działania modelu, natomiast zebranie niezbędnych informacji okazało się dość żmudne. Ilościowy wynik FIT, wiek, płeć, wywiad rodzinny i palenie tytoniu były najbardziej decydującymi czynnikami w modelu.

Ten uproszczony model ryzyka oparty na FIT miał wydajność podobną do modelu rozszerzonego w rozwojowym zbiorze danych. W tym badaniu badacze obliczą ryzyko zachorowania na zaawansowaną neoplazję za pomocą naszego uproszczonego modelu ryzyka opartego na FIT, w oparciu o ilościowy wynik FIT, wiek, płeć, wywiad rodzinny i palenie tytoniu (patrz poniżej). Próg i oczekiwany wskaźnik dodatni modelu opartego na ryzyku zostaną dopasowane do oczekiwanego wskaźnika dodatniego w grupie wyłącznie FIT.

Równanie regresji zaktualizowanego modelu:

ln(kurs AN) = -4,955073942+0,9196052173*Palenie+0,3364761549* √ FIT+0,370575346*rodzina historia CRC-0.006934851*FIT+0.0228752117*wiek+0.070972656*płeć

Prawdopodobieństwo zaawansowanej neoplazji:

P (AN)=e^((szansa AN))/(1+e^((szansa AN))) Jeśli zaproszeni, którzy są przydzieleni do grupy interwencyjnej (tj. kwestionariusz i FIT) tylko zwracają kwestionariusz, nie kwalifikują się do kolonoskopii. Jeśli zaproszeni zaproszeni w grupie interwencyjnej wolą nie wypełniać kwestionariusza, testy FIT zostaną przeanalizowane przy wartości granicznej 15 µg Hb/g kału.

Rodzaj FIT, który zostanie zastosowany, to ten stosowany w holenderskim krajowym programie badań przesiewowych: FOB-Gold (Sentinel, Włochy). Analizy FIT i wysyłanie wyników FIT będą przeprowadzane zgodnie z logistyką stosowaną w krajowym badaniu przesiewowym. Wynik FIT oraz wynik kwestionariusza zostaną wprowadzone do bazy danych w celu obliczenia ryzyka uczestnika. Wszystkie wyniki FIT dodatnie (≥15 µg Hb/g kału) zostaną skierowane na konsultację w celu wykonania kolonoskopii w regionalnych ośrodkach endoskopowych. Na potrzeby tego badania uczestnicy z ujemnym wynikiem FIT, ale z dodatnim ryzykiem (tj. połączenie wyników kwestionariusza i ilościowego wyniku FIT) zostaną również zaproszeni na konsultację w celu kolonoskopii.

Kolonoskopia będzie wykonywana przez endoskopistów akredytowanych do naszego krajowego programu badań przesiewowych oraz zgodnie z krajowymi i międzynarodowymi wytycznymi dotyczącymi jakości. Wskaźniki jakości i wyniki badań endoskopowych będą systematycznie rejestrowane w bazie danych, zgodnie ze standardami krajowego programu badań przesiewowych. Jeśli to możliwe, zmiany zostaną natychmiast usunięte, w przeciwnym razie zostaną wykonane biopsje. Ocena histopatologiczna tych próbek tkanek pozwoli na postawienie ostatecznej diagnozy. Dane dotyczące lokalizacji, wielkości, wyglądu makroskopowego, morfologii i polipektomii zostaną zarejestrowane dla wszystkich zmian w okrężnicy, które zostaną zebrane i ocenione przez akredytowanego patologa przewodu pokarmowego zgodnie z kryteriami wiedeńskimi. Zaawansowane gruczolaki definiuje się jako gruczolaki większe niż 10 mm, gruczolaki z dysplazją dużego stopnia lub gruczolaki z komponentą kosmkową wynoszącą co najmniej 25%. Porady dotyczące kolonoskopii kontrolnej po usunięciu polipów gruczolakowatych, dużych (≥10 mm) zmian ząbkowanych lub raka będą udzielane klientom zgodnie z konsensusem holenderskiego CBO.

Osoby zaproszone na badania przesiewowe mogą opuścić badanie w dowolnym momencie z dowolnego powodu, jeśli chcą, bez żadnych konsekwencji. Badacz może podjąć decyzję o wycofaniu z badania osoby zaproszonej do badania przesiewowego z pilnych powodów medycznych.

ANALIZA STATYSTYCZNA

Główny wynik Różnica w wydajności skriningu zostanie oszacowana i wyrażona jako bezwzględna różnica na 1000 zaproszonych, z 95% przedziałem ufności. Badacze przetestują hipotezę zerową o braku różnicy w wydajności między grupą interwencyjną a grupą kontrolną za pomocą testu chi-kwadrat.

Wynik drugorzędny Standaryzowana wydajność badań przesiewowych zostanie obliczona poprzez uszeregowanie uczestników zgodnie z obliczonym przez nich ryzykiem (w badaniach przesiewowych opartych na ryzyku) i porównanie wydajności badań przesiewowych opartych na ryzyku pod kątem liczby wyników dodatnich, które odpowiadają liczbie wyników dodatnich z wynikiem FIT z wynikiem wyłącznie FIT badanie przesiewowe za pomocą testu chi-kwadrat. Dodatkowo badacze wykorzystają statystykę testową McNemara do przetestowania hipotezy zerowej o braku korzyści w wynikach badań przesiewowych tylko w grupie interwencyjnej, gdzie badacze mogą porównać skierowania oparte wyłącznie na FIT ze skierowaniami opartymi na FIT i obliczonym ryzyku.

Wskaźnik uczestnictwa zostanie obliczony na podstawie liczby uczestników w stosunku do liczby zaproszonych osób w każdej grupie. Różnice we współczynniku uczestnictwa zostaną ocenione za pomocą testu chi-kwadrat. Różnica w wydajności badań przesiewowych proksymalnie zlokalizowanej zaawansowanej neoplazji między obydwoma ramionami zostanie oszacowana i wyrażona jako różnica bezwzględna na 1000 zaproszonych (z 95% przedziałem ufności). Hipoteza zerowa o braku różnicy w wydajności zostanie przetestowana za pomocą testu chi-kwadrat.

Statystyczny poziom istotności Wartości P mniejsze niż 0,05 będą uważane za statystycznie istotne. Wszystkie analizy między obiema ramionami opierają się na zasadzie zamiaru badania przesiewowego, chyba że zaznaczono inaczej. Analizy statystyczne zostaną przeprowadzone przy użyciu R.

Dodatkowe wyniki Wydajność modelu w porównaniu z FIT zostanie oceniona za pomocą poprawy reklasyfikacji netto (NRI). Ponadto wydajność modelu ryzyka opartego na FIT i FIT zostanie oceniona w szerokim zakresie progów FIT i zostanie oszacowana i wyrażona jako liczba wykrytych zaawansowanych nowotworów na 1000 zaproszonych (z zamiarem poddania się badaniu) i na 1000 kolonoskopii (na protokół). Różnice w wydajności będą badane za pomocą testu chi-kwadrat. Wszelkie brakujące dane, które miały służyć jako dane wejściowe do modelu ryzyka, zostaną sklasyfikowane jako „0”.

WZGLĘDY ETYCZNE Badanie zostanie przeprowadzone zgodnie z zasadami Deklaracji Helsińskiej (wersja z października 2008 r.) oraz ustawy o badaniach przesiewowych populacji (WBO). Pozwolenie na przeprowadzenie tego badania zostało udzielone przez Holenderską Radę Zdrowia i holenderskiego Ministra Opieki Zdrowotnej.