Kombination af risikofaktorer og fækal immunokemisk testning i kolorektal cancerscreening: et randomiseret kontrolleret forsøg

INDLEDNING OG RATIONAL Kolorektal cancer (CRC) er den tredjehyppigste diagnosticerede kræftsygdom på verdensplan med 1,4 millioner nye tilfælde hvert år. Dødeligheden af ​​CRC anslås til omkring 40%. For at reducere forekomsten af ​​CRC og for at mindske de negative konsekvenser forbundet med CRC, er metoder til tidlig påvisning af (præ)maligne kolorektale læsioner blevet omfattende undersøgt og implementeret. Koloskopi er referencestandarden for påvisning af fremskreden neoplasi, men den kræver uddannede endoskoper, bærer en høj byrde, rummer en risiko for komplikationer hos patienter og øger de samfundsmæssige omkostninger.

De fleste screeningsprogrammer bruger metoder til at udvælge screeningsdeltagere med høj risiko for fremskreden neoplasi til koloskopi. En sådan metode er påvisning af blod i afføring med fækale immunkemiske tests (FIT'er).

Flere landsdækkende screeningsprogrammer er nu blevet implementeret ved hjælp af FIT, herunder et i Holland. I det hollandske CRC-screeningsprogram, ved brug af en FIT-tærskel på 47 µg Hb/g fæces, er følsomheden af ​​FIT ved påvisning af CRC 85,5 %. FIT-følsomheden ved påvisning af fremskreden neoplasi (AN) er dog væsentligt lavere: 38 %.

FIT-baseret screening genererer også et stort antal falske positive, hvilket fører til unødvendige koloskopier og nød for disse patienter. Ca. 1 ud af 2 FIT-positive har fremskreden neoplasi; den første runde af det hollandske CRC-screeningsprogram, med en FIT-tærskel på 47 µg Hb/g fæces, nåede en positiv prædiktiv værdi på 54 %.

Tidligere undersøgelser har vist eksistensen af ​​kliniske risikofaktorer for CRC, såsom mandligt køn, alder, familiehistorie med CRC og rygning. I et ZonMW-sponsoreret projekt (ZonMW 50-50115-96-521) har vores gruppe vist, at højere alder, mandligt køn, en familiehistorie med nære slægtninge, hvor CRC blev diagnosticeret, og aktiv rygning alle var forbundet med tilstedeværelsen af ​​fremskreden neoplasi (Stegeman et al, Gut, 2014).

Flere CRC-risikomodeller er blevet udviklet ved hjælp af disse risikofaktorer, men de fleste viser kun svag diskriminerende kraft. Andre har foreslået risikomodeller, der desuden inkluderede molekylære markører, øget ydeevne og diskriminerende kraft, men disse markører kan være besværlige at indsamle og kan være dyre i forhold til den relativt billige FIT-test. efterforskerne foreslår at kombinere CRC-risikofaktorer med det kvantitative FIT-resultat. FIT er en kvantitativ test med et variabelt afskæringsniveau, og personer med højere værdier af fækal hæmoglobin har større risiko for at have fremskreden neoplasi på bekostning af en lavere specificitet. Derfor kan det kvantitative resultat bruges som en vægtfaktor i en risikomodel.

Baseret på information om disse risikofaktorer for CRC og det kvantitative FIT-resultat, beregner vores FIT-baserede risikomodel for CRC-screening den personlige risiko for at have fremskreden neoplasi ved koloskopi. At invitere screeningsdeltagere med forhøjet risiko for koloskopi, snarere end dem, hvis FIT-resultat overstiger en forudbestemt tærskel, har potentialet til at øge effektiviteten og effektiviteten af ​​FIT-baseret CRC-screening. Dette kræver dog, at deltagerne udfylder spørgsmålene om risiko.

Vores hypotese er, at integration af FIT-score med kendte risikofaktorer (alder, køn, rygning og familiehistorie af CRC) forbedrer antallet af deltagere, hvor fremskreden neoplasi påvises, i forhold til antallet af inviterede. Efterforskerne vil sammenligne en risikobaseret tilgang til screening, som beskrevet ovenfor, med den konventionelle FIT-only screening i et randomiseret kontrolleret screeningsforsøg.

MÅL Studiehypotesen er, at risikobaseret CRC-screening markant overgår FIT-only CRC-screening med hensyn til det relative antal inviterede, hos hvem fremskreden neoplasi påvises ved koloskopi.

Primært forskningsspørgsmål: resulterer risikobaseret CRC-screening i et højere relativt antal inviterede hos hvem fremskreden neoplasi påvises ved koloskopi sammenlignet med FIT-only CRC-screening?

Sekundære forskningsspørgsmål:

i) Resulterer risikobaseret CRC-screening i et højere standardiseret screeningsudbytte, hos hvem fremskreden neoplasi påvises ved koloskopi sammenlignet med FIT-only CRC-screening? ii) Er deltagelsesraten for risikobaseret CRC-screening ikke ringere sammenlignet med FIT-only screening? iii) Resulterer risikobaseret CRC-screening i et højere relativt antal inviterede, hos hvem fremskreden neoplasi påvises ved koloskopi sammenlignet med FIT-only CRC-screening ved højere FIT-positivitetstærskler (fra 15 µg Hb/g fæces)? iv) Resulterer risikobaseret CRC-screening i et højere relativt antal inviterede, hos hvem proksimalt lokaliseret fremskreden neoplasi påvises ved koloskopi sammenlignet med FIT-only CRC-screening?

METODER Efterforskerne vil udføre et randomiseret kontrolleret forsøg med 23.000 tilfældigt udvalgte mænd og kvinder (i alderen 55 til 75 år), der er kvalificerede til deltagelse i det nationale CRC-screeningsprogram. Alle berettigede deltagere vil være anden gangs inviterede, som bor inden for en radius på 25 km fra koloskopicentret Bergman Clinics Amsterdam, som er akkrediteret til det nationale befolkningsscreeningsprogram.

Kvalificerede personer tildeles tilfældigt på 1:1-basis til en invitation til enten risikobaseret CRC-screening (interventionsgruppe) eller FIT-only screening (kontrolgruppe). Randomisering pr. husstand vil blive foretaget før invitation. Studieinvitationer udsendes af Foundation of Population Screening Mid-West (BoMW) i begyndelsen af ​​november 2019, inden FIT-prøvesættet fra det nationale screeningprogram sendes til studiekohorten fra januar 2020 til april 2020. Studieinvitationen er kombineret med en folder med information om studiedeltagelse. Den vil også indeholde en informeret samtykkeformular og et spørgeskema på én side (hvis det er tildelt interventionsarmen) med en selvadresseret kuvert til forskningsfaciliteten. Formularen til informeret samtykke vil være forsynet med en unik undersøgelses identifikationskode.

Modellen, som efterforskerne vil bruge i dette studie til risikobaseret screening, er afledt af en model udviklet i et primært koloskopiscreeningsforsøg (Stegeman et al, Gut, 2014). Efterforskerne har revurderet vores multivariable risikomodel for CRC med det formål at forenkle den til daglig praksis. En række risikofaktorer (såsom elementer fra kosten) bidrog kun lidt til modellens ydeevne, hvorimod indsamlingen af ​​de nødvendige oplysninger viste sig at være ret besværlig. Det kvantitative FIT-resultat, alder, køn, familiehistorie og rygeadfærd var de mest afgørende faktorer i modellen.

Denne forenklede FIT-baserede risikomodel havde en ydeevne som den udvidede model i udviklingsdatasættet. I denne undersøgelse vil efterforskerne beregne risikoen for at huse fremskreden neoplasi med vores forenklede FIT-baserede risikomodel, baseret på det kvantitative FIT-resultat, alder, køn, familiehistorie og rygeadfærd (se nedenfor). Tærsklen og forventet positivitetsrate for den risikobaserede model vil blive matchet med den forventede positivitetsrate for FIT-only-gruppen.

Regressionsligning for den opdaterede model:

ln(odds AN) = -4,955073942+0,9196052173*Rygning+0,3364761549* √FIT+0,370575346*familie historie af CRC-0,006934851*FIT+0,0228752117*alder+0,070972656*køn

Sandsynlighed for fremskreden neoplasi:

P (AN)=e^((odds AN))/(1+e^((odds AN))) Hvis inviterede, der er allokeret til interventionsgruppen (dvs. spørgeskema og FIT) returnerer kun spørgeskemaet, de kvalificerer sig ikke til en koloskopi. Når samtykkende inviterede i interventionsgruppen foretrækker ikke at udfylde spørgeskemaet, vil FIT-tests blive analyseret ved en cut-off på 15 µg Hb/g fæces.

Den type FIT, der vil blive brugt, er den, der anvendes i det hollandske nationale screeningprogram: FOB-Gold (Sentinel, Italien). FIT-analyser og fremsendelse af FIT-resultater vil blive udført i henhold til den logistik, som anvendes i den nationale screening. FIT-resultatet og resultatet af spørgeskemaet vil blive indtastet i en database, for at beregne deltagerens risiko. Alle FIT-positive (≥15 µg Hb/g fæces) vil blive henvist til konsultation til koloskopi på regionale endoskopiske centre. Til formålet med denne undersøgelse vil FIT-negative, men risikopositive deltagere (dvs. kombinationen af ​​resultaterne af spørgeskemaet og det kvantitative FIT-resultat) også blive inviteret til konsultation til koloskopi.

Koloskopi vil blive udført af endoskoper, der er akkrediteret til vores nationale screeningprogram og i henhold til nationale og internationale kvalitetsretningslinjer. Kvalitetsindikatorer og endoskopiske fund vil systematisk blive registreret i en database i overensstemmelse med standarderne i det nationale screeningprogram. Læsioner vil straks blive fjernet, hvis det er muligt, og ellers vil der blive taget biopsier. Histopatologisk vurdering af disse vævsprøver vil give en endelig diagnose. Data om placering, størrelse, makroskopisk aspekt, morfologi og polypektomi vil blive registreret for alle colonlæsioner, som vil blive indsamlet og evalueret af en akkrediteret GI-patolog i henhold til Wien-kriterierne. Avancerede adenomer defineres som adenomer større end 10 mm, adenomer med højgradig dysplasi eller adenomer med en villøs komponent på mindst 25 %. Rådgivning vedrørende overvågning af koloskopi efter fjernelse af adenomatøse polypper, store (≥10 mm) takkede læsioner eller cancer vil blive givet til klienterne i henhold til den hollandske CBO-konsensus.

Screeningsinviterede kan til enhver tid forlade undersøgelsen uanset årsag, hvis de ønsker at gøre det uden konsekvenser. Investigator kan beslutte at trække en screeningsinviteret tilbage fra undersøgelsen af ​​presserende medicinske årsager.

STATISTISK ANALYSE

Primært resultat Forskellen i screeningsudbytte vil blive estimeret og udtrykt som en absolut forskel pr. 1.000 inviterede med 95 % konfidensintervaller. Efterforskerne vil teste nulhypotesen om ingen forskel i udbytte mellem interventions- og kontrolgruppen ved hjælp af chi-kvadrat-testen.

Sekundært resultat Det standardiserede screeningsudbytte vil blive beregnet ved at rangordne deltagere efter deres beregnede risiko (i risikobaseret screening) og sammenligne udbyttet af risikobaseret screening for antallet af positive, der matcher antallet af FIT-positive med FIT-only. screening med en chi-kvadrat test. Derudover vil efterforskerne bruge McNemar-teststatistikken til at teste nulhypotesen om ingen gevinst i screeningsudbyttet kun i interventionsgruppen, hvor efterforskerne kan sammenligne henvisninger baseret på kun FIT med henvisninger baseret på FIT og beregnet risiko.

Deltagelsesraten vil blive beregnet ud fra antallet af deltagere i forhold til antallet af inviterede i hver arm. Forskelle i deltagelsesprocenten vil blive vurderet ved hjælp af chi square test. Forskellen i screeningsudbytte af proksimalt lokaliseret fremskreden neoplasi mellem begge arme vil blive estimeret og udtrykt som en absolut forskel pr. 1.000 inviterede (med 95 % konfidensintervaller). Nulhypotesen om ingen forskel i udbytte vil blive testet ved hjælp af chi-kvadrat-testen.

Statistisk signifikansniveau P-værdier på mindre end 0,05 vil blive betragtet som statistisk signifikante. Al analyse mellem begge arme er baseret på intention-to-screen princippet, medmindre andet er angivet. Statistiske analyser vil blive udført ved hjælp af R.

Yderligere resultater Modelpræstation i forhold til FIT vil blive vurderet med nettoomklassificeringsforbedringen (NRI). Derudover vil udbyttet af den FIT-baserede risikomodel og FIT blive vurderet ved en bred vifte af FIT-tærskler og vil blive estimeret og udtrykt som antallet af påvist fremskreden neoplasi pr. 1.000 inviterede (intention-to-screen) og pr. 1.000 koloskopier (pr. protokol). Forskelle i udbyttet vil blive testet ved hjælp af en chi kvadrat test. Eventuelle manglende data, der var beregnet til at blive brugt som input til risikomodellen, vil blive klassificeret som '0'.

ETISKE OVERVEJELSER Undersøgelsen vil blive udført i overensstemmelse med principperne i Helsinki-erklæringen (version oktober 2008) og Population Screening Act (WBO). Tilladelse til at udføre denne undersøgelse er givet af det hollandske sundhedsråd og den hollandske sundhedsminister.