Сочетание факторов риска и иммунохимического анализа фекалий при скрининге колоректального рака: рандомизированное контролируемое исследование

ВВЕДЕНИЕ И ОБОСНОВАНИЕ Колоректальный рак (КРР) является третьим наиболее часто диагностируемым раком во всем мире, ежегодно регистрируется 1,4 миллиона новых случаев. Смертность от CRC оценивается примерно в 40%. Для снижения заболеваемости КРР и смягчения негативных последствий, связанных с КРР, были широко исследованы и внедрены методы раннего выявления (пред)злокачественных колоректальных поражений. Колоноскопия является эталонным стандартом для выявления поздних стадий неоплазии, но для ее проведения требуются обученные эндоскописты, она сопряжена с большими трудностями, сопряжена с риском осложнений у пациентов и увеличивает социальные затраты.

В большинстве программ скрининга используются методы отбора участников скрининга с высоким риском прогрессирующей неоплазии для проведения колоноскопии. Одним из таких методов является обнаружение крови в кале с помощью фекальных иммунохимических тестов (ФИТ).

В настоящее время с использованием FIT реализовано несколько общенациональных программ скрининга, в том числе одна в Нидерландах. В голландской программе скрининга CRC с использованием порога FIT, равного 47 мкг Hb/г фекалий, чувствительность FIT при выявлении CRC составляет 85,5%. Однако чувствительность FIT при выявлении прогрессирующей неоплазии (AN) существенно ниже: 38%.

Скрининг на основе FIT также дает большое количество ложноположительных результатов, что приводит к ненужным колоноскопиям и стрессу для этих пациентов. Приблизительно у 1 из 2 FIT-положительных пациентов имеется прогрессирующая неоплазия; первый раунд голландской программы скрининга CRC с использованием порогового значения FIT, равного 47 мкг Hb/г фекалий, дал положительное прогностическое значение 54%.

Предыдущие исследования продемонстрировали наличие клинических факторов риска КРР, таких как мужской пол, возраст, семейный анамнез КРР и курение. В проекте, спонсируемом ZonMW (ZonMW 50-50115-96-521), наша группа показала, что более старший возраст, мужской пол, семейная история с близкими родственниками, у которых был диагностирован КРР, и активное курение были связаны с наличием запущенной неоплазии. (Стегеман и др., Гут, 2014).

С использованием этих факторов риска было разработано множество моделей риска КРР, но большинство из них демонстрируют лишь слабую дискриминационную способность. Другие предложили модели риска, которые дополнительно включали молекулярные маркеры, увеличивающие производительность и дискриминационную способность, но сбор этих маркеров может быть громоздким и может быть дорогостоящим по сравнению с относительно дешевым тестом FIT. исследователи предлагают объединить факторы риска CRC с количественным результатом FIT. FIT представляет собой количественный тест с переменным пороговым значением, и люди с более высокими значениями фекального гемоглобина имеют более высокий риск развития прогрессирующей неоплазии за счет более низкой специфичности. Следовательно, количественный результат можно использовать в качестве весового коэффициента в модели риска.

Основываясь на информации об этих факторах риска для CRC и количественном FIT-результате, наша основанная на FIT модель риска для скрининга CRC рассчитывает личный риск наличия прогрессирующей неоплазии при колоноскопии. Приглашение участников скрининга с повышенным риском для колоноскопии, а не тех, чей результат FIT превышает заранее заданный порог, может повысить эффективность и результативность скрининга CRC на основе FIT. Однако для этого участники должны ответить на вопросы о риске.

Наша гипотеза состоит в том, что интеграция оценки FIT с известными факторами риска (возраст, пол, курение и семейный анамнез CRC) увеличивает количество участников, у которых обнаружена продвинутая неоплазия, по сравнению с количеством приглашенных. Исследователи будут сравнивать риск-ориентированный подход к скринингу, как описано выше, с обычным скринингом только FIT в рандомизированном контролируемом скрининговом исследовании.

ЦЕЛИ Гипотеза исследования состоит в том, что скрининг КРР на основе оценки риска значительно превосходит скрининг КРР только с помощью FIT с точки зрения относительного числа приглашенных, у которых при колоноскопии обнаруживается поздняя неоплазия.

Основной исследовательский вопрос: приводит ли скрининг КРР, основанный на оценке риска, к большему относительному числу приглашенных, у которых при колоноскопии выявляется далеко зашедшая неоплазия, по сравнению со скринингом КРР, основанным только на FIT?

Второстепенные вопросы исследования:

i) Приводит ли скрининг КРР, основанный на оценке риска, к более высокому стандартизированному результату скрининга, у которого при колоноскопии выявляется поздняя неоплазия, по сравнению со скринингом КРР только FIT? ii) Уровень участия в скрининге CRC на основе риска не ниже, чем в скрининге только FIT? iii) Приводит ли скрининг КРР, основанный на оценке риска, к более высокому относительному числу приглашенных, у которых при колоноскопии выявляется далеко зашедшая неоплазия, по сравнению со скринингом КРР только FIT при более высоких пороговых значениях FIT-позитивности (от 15 мкг Hb/г фекалий)? iv) Приводит ли скрининг КРР, основанный на оценке риска, к большему относительному числу приглашенных, у которых при колоноскопии выявляется проксимально расположенная далеко зашедшая неоплазия, по сравнению со скринингом КРР только FIT?

МЕТОДЫ Исследователи проведут рандомизированное контролируемое исследование с участием 23 000 случайно выбранных мужчин и женщин (в возрасте от 55 до 75 лет), имеющих право на участие в национальной программе скрининга КРР. Все допущенные к участию участники будут приглашены во второй раз и проживают в радиусе 25 км от центра колоноскопии Bergman Clinics Amsterdam, аккредитованного для участия в национальной программе скрининга населения.

Подходящие лица случайным образом распределяются в соотношении 1: 1 для приглашения либо на скрининг CRC на основе риска (группа вмешательства), либо на скрининг только FIT (контрольная группа). Рандомизация по домохозяйствам будет производиться до приглашения. Приглашения на участие в исследовании рассылаются Фондом скрининга населения Среднего Запада (BoMW) в начале ноября 2019 г. перед отправкой набора образцов FIT национальной программы скрининга группе участников в период с января 2020 г. по апрель 2020 г. К приглашению на исследование прилагается листовка с информацией об участии в исследовании. Он также будет содержать форму информированного согласия и одностраничную анкету (если она предназначена для группы вмешательства) с конвертом с обратным адресом для исследовательского центра. На форме информированного согласия будет указан уникальный идентификационный код исследования.

Модель, которую исследователи будут использовать в этом исследовании для скрининга на основе риска, основана на модели, разработанной в ходе первичного скринингового испытания с помощью колоноскопии (Stegeman et al, Gut, 2014). Исследователи пересмотрели нашу многофакторную модель риска для колоректального рака с целью упростить ее для повседневной практики. Ряд факторов риска (например, элементы питания) мало что добавили к эффективности модели, в то время как сбор необходимой информации оказался довольно утомительным. Количественный результат FIT, возраст, пол, семейный анамнез и поведение в отношении курения были наиболее решающими факторами в модели.

Эта упрощенная модель риска на основе FIT имела производительность, аналогичную расширенной модели в наборе данных для разработки. В этом исследовании исследователи рассчитывают риск наличия запущенной неоплазии с помощью нашей упрощенной модели риска на основе FIT, основанной на количественном результате FIT, возрасте, поле, семейном анамнезе и привычке курить (см. ниже). Пороговое значение и ожидаемая частота положительных результатов модели, основанной на риске, будут сопоставлены с ожидаемым уровнем положительных результатов группы, использующей только FIT.

Уравнение регрессии обновленной модели:

ln(коэффициенты AN) = -4,955073942+0,9196052173*Курение+0,3364761549* √FIT+0,370575346*семья история CRC-0,006934851*FIT+0,0228752117*возраст+0,070972656*пол

Вероятность прогрессирующей неоплазии:

P (AN)=e^((шансы AN))/(1+e^((шансы AN))) Если приглашенные, которые относятся к группе вмешательства (т.е. вопросник и FIT) возвращают только вопросник, они не подходят для колоноскопии. Если давшие согласие приглашенные в группе вмешательства предпочитают не заполнять вопросник, тесты FIT будут проанализированы с пороговым значением 15 мкг Hb/г фекалий.

Тип FIT, который будет использоваться, тот же, что и в голландской национальной программе скрининга: FOB-Gold (Sentinel, Италия). Анализ FIT и отправка результатов FIT будут выполняться в соответствии с логистикой, используемой в национальном скрининге. Результат FIT и результат анкеты будут внесены в базу данных для расчета риска участника. Все FIT-позитивные (≥15 мкг Hb/г фекалий) будут направлены на консультацию для проведения колоноскопии в региональные эндоскопические центры. Для целей этого исследования FIT-отрицательные, но риск-положительные участники (т. е. комбинация результатов анкеты и количественного FIT-результата) также будут приглашены для консультации по поводу колоноскопии.

Колоноскопия будет проводиться эндоскопистами, аккредитованными для нашей национальной программы скрининга и в соответствии с национальными и международными рекомендациями по качеству. Показатели качества и результаты эндоскопии будут систематически регистрироваться в базе данных в соответствии со стандартами национальной программы скрининга. Повреждения будут немедленно удалены, если это возможно, в противном случае будут получены биопсии. Гистопатологическая оценка этих образцов ткани позволит поставить окончательный диагноз. Данные о расположении, размере, макроскопическом аспекте, морфологии и полипэктомии будут зарегистрированы для всех поражений толстой кишки, которые будут собраны и оценены аккредитованным патологом желудочно-кишечного тракта в соответствии с Венскими критериями. Продвинутые аденомы определяются как аденомы размером более 10 мм, аденомы с дисплазией высокой степени или аденомы с ворсинчатым компонентом не менее 25%. Рекомендации относительно контрольной колоноскопии после удаления аденоматозных полипов, больших (≥10 мм) зазубренных поражений или рака будут даны клиентам в соответствии с консенсусом Голландской ООС.

Приглашенные на скрининг могут покинуть исследование в любое время по любой причине, если они желают сделать это без каких-либо последствий. Исследователь может принять решение об исключении участника скрининга из исследования по неотложным медицинским показаниям.

СТАТИСТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ

Первичный результат Разница в результатах скрининга будет оценена и выражена как абсолютная разница на 1000 приглашенных с доверительным интервалом 95%. Исследователи проверят нулевую гипотезу об отсутствии разницы в урожайности между интервенционной и контрольной группой, используя критерий хи-квадрат.

Вторичный результат Стандартизированный результат скрининга будет рассчитываться путем ранжирования участников в соответствии с их расчетным риском (при скрининге на основе риска) и сравнения результатов скрининга на основе риска для количества положительных результатов, которое соответствует количеству FIT-положительных результатов с FIT-only. скрининг с помощью теста хи-квадрат. Кроме того, исследователи будут использовать статистику теста Макнемара для проверки нулевой гипотезы об отсутствии увеличения результатов скрининга только в группе вмешательства, где исследователи могут сравнивать направления, основанные только на FIT, с направлениями, основанными на FIT и расчетном риске.

Уровень участия будет рассчитываться через количество участников относительно количества приглашенных в каждой группе. Различия в уровне участия будут оцениваться с использованием критерия хи-квадрат. Разница в результатах скрининга проксимально расположенной распространенной неоплазии между обеими группами будет оценена и выражена как абсолютная разница на 1000 приглашенных (с доверительными интервалами 95%). Нулевая гипотеза об отсутствии разницы в доходности будет проверена с помощью критерия хи-квадрат.

Уровень статистической значимости P-значения ниже 0,05 будут считаться статистически значимыми. Все анализы между обеими группами основаны на принципе намерения провести скрининг, если не указано иное. Статистический анализ будет проводиться с использованием R.

Дополнительные результаты Эффективность модели по сравнению с FIT будет оцениваться с помощью чистого улучшения реклассификации (NRI). Кроме того, выход модели риска на основе FIT и FIT будет оцениваться в широком диапазоне пороговых значений FIT и будет оцениваться и выражаться как количество обнаруженных поздних стадий неоплазии на 1000 приглашенных (намерение пройти скрининг) и на 1000 колоноскопий (по протоколу). Различия в доходности будут проверены с помощью теста хи-квадрат. Любые отсутствующие данные, которые предназначались для использования в качестве входных данных для модели риска, будут классифицироваться как «0».

ЭТИЧЕСКИЕ СООБРАЖЕНИЯ Исследование будет проводиться в соответствии с принципами Хельсинкской декларации (версия от октября 2008 г.) и Закона о проверке населения (WBO). Разрешение на проведение этого исследования было предоставлено Советом здравоохранения Нидерландов и министром здравоохранения Нидерландов.