Kombinace rizikových faktorů a fekálního imunochemického testování při screeningu kolorektálního karcinomu: Randomizovaná kontrolovaná studie

ÚVOD A ODŮVODNĚNÍ Kolorektální karcinom (CRC) je celosvětově třetí nejčastěji diagnostikovaná rakovina s 1,4 miliony nových případů každý rok. Úmrtnost na CRC se odhaduje kolem 40 %. Aby se snížil výskyt CRC a zmírnily se negativní důsledky spojené s CRC, byly rozsáhle zkoumány a implementovány metody pro časnou detekci (pre)maligních kolorektálních lézí. Kolonoskopie je referenčním standardem pro detekci pokročilé neoplazie, ale vyžaduje vyškolené endoskopisty, přináší vysokou zátěž, u pacientů skrývá riziko komplikací a zvyšuje společenské náklady.

Většina screeningových programů používá metody pro výběr účastníků screeningu s vysokým rizikem pokročilé neoplazie pro kolonoskopii. Jednou z takových metod je průkaz krve ve stolici pomocí fekálních imunochemických testů (FIT).

Pomocí FIT bylo nyní realizováno několik celostátních screeningových programů, včetně jednoho v Nizozemsku. V holandském screeningovém programu CRC s použitím prahové hodnoty FIT 47 µg Hb/g stolice je senzitivita FIT při detekci CRC 85,5 %. Senzitivita FIT při detekci pokročilé neoplazie (AN) je však podstatně nižší: 38 %.

Screening založený na FIT také generuje vysoký počet falešně pozitivních výsledků, což u těchto pacientů vede ke zbytečným kolonoskopiím a úzkosti. Přibližně 1 ze 2 FIT pozitivních má pokročilou neoplazii; první kolo holandského screeningového programu CRC s použitím prahu FIT 47 µg Hb/g stolice dosáhlo pozitivní prediktivní hodnoty 54 %.

Předchozí studie prokázaly existenci klinických rizikových faktorů pro CRC, jako je mužské pohlaví, věk, rodinná anamnéza CRC a kouření. V projektu sponzorovaném ZonMW (ZonMW 50-50115-96-521) naše skupina ukázala, že vyšší věk, mužské pohlaví, rodinná anamnéza s blízkými příbuznými, u kterých byl diagnostikován CRC, a aktivní kouření, to vše bylo spojeno s přítomností pokročilé neoplazie. (Stegeman et al, Gut, 2014).

Pomocí těchto rizikových faktorů bylo vyvinuto více modelů rizika CRC, ale většina z nich vykazuje pouze slabou diskriminační schopnost. Jiní navrhli rizikové modely, které navíc zahrnovaly molekulární markery, zvyšující výkon a rozlišovací schopnost, ale sběr těchto markerů může být těžkopádný a vzhledem k relativně levnému testu FIT mohou být nákladné. vyšetřovatelé navrhují kombinovat rizikové faktory CRC s kvantitativním výsledkem FIT. FIT je kvantitativní test s proměnlivou hraniční úrovní a jedinci s vyššími hodnotami fekálního hemoglobinu jsou vystaveni vyššímu riziku pokročilé neoplazie za cenu nižší specificity. Proto lze kvantitativní výsledek použít jako váhový faktor v modelu rizika.

Na základě informací o těchto rizikových faktorech pro CRC a kvantitativního výsledku FIT náš model rizika pro screening CRC založený na FIT vypočítává osobní riziko pokročilé neoplazie při kolonoskopii. Pozvání účastníků screeningu se zvýšeným rizikem pro kolonoskopii spíše než těch, jejichž výsledek FIT překračuje předem stanovený práh, má potenciál zvýšit účinnost a efektivitu screeningu CRC založeného na FIT. To však vyžaduje, aby účastníci vyplnili otázky o riziku.

Naší hypotézou je, že integrace skóre FIT se známými rizikovými faktory (věk, pohlaví, kouření a rodinná anamnéza CRC) zvyšuje počet účastníků, u kterých je detekována pokročilá neoplazie, v poměru k počtu pozvaných. Výzkumníci porovnají přístup ke screeningu založený na riziku, jak je popsáno výše, s konvenčním screeningem pouze FIT v randomizované kontrolované screeningové studii.

CÍLE Hypotézou studie je, že screening CRC založený na riziku významně převyšuje screening CRC pouze FIT, pokud jde o relativní počet pozvaných, u kterých je při kolonoskopii detekována pokročilá neoplazie.

Primární výzkumná otázka: má screening CRC na základě rizika za následek vyšší relativní počet pozvaných osob, u kterých je při kolonoskopii detekována pokročilá neoplazie, ve srovnání se screeningem CRC pouze FIT?

Sekundární výzkumné otázky:

i) Vede screening CRC na základě rizika k vyššímu standardizovanému screeningu, u kterého je pokročilá neoplazie detekována při kolonoskopii ve srovnání se screeningem CRC pouze FIT? ii) Je míra účasti na screeningu CRC založeného na riziku nižší ve srovnání se screeningem pouze FIT? iii) Vede screening CRC na základě rizika k vyššímu relativnímu počtu pozvaných, u kterých je při kolonoskopii detekována pokročilá neoplazie ve srovnání se screeningem CRC pouze FIT při vyšších prahových hodnotách pozitivity FIT (od 15 µg Hb/g stolice)? iv) Vede screening CRC na základě rizika k vyššímu relativnímu počtu pozvaných, u kterých je při kolonoskopii detekována proximálně lokalizovaná pokročilá neoplazie ve srovnání se screeningem CRC pouze FIT?

METODY Vyšetřovatelé provedou randomizovanou kontrolovanou studii u 23 000 náhodně vybraných mužů a žen (ve věku 55 až 75 let) způsobilých k účasti v národním programu screeningu CRC. Všichni způsobilí účastníci budou podruhé pozvaní, žijící v okruhu 25 km od kolonoskopického centra Bergman Clinics Amsterdam, které je akreditováno pro národní program screeningu populace.

Způsobilí jedinci jsou náhodně rozděleni v poměru 1:1 k pozvání buď na screening CRC na základě rizika (intervenční skupina), nebo na screening pouze FIT (kontrolní skupina). Randomizace na domácnost bude provedena před pozváním. Pozvánky ke studii rozešle Foundation of Population Screening Mid-West (BoMW) začátkem listopadu 2019 před odesláním sady vzorků FIT národního screeningového programu studijní kohortě od ledna 2020 do dubna 2020. Pozvánka ke studiu je spojena s letákem obsahujícím informace o účasti na studiu. Bude také obsahovat formulář informovaného souhlasu a jednostránkový dotazník (pokud je přidělen intervenční části) s obálkou s vlastní adresou výzkumnému zařízení. Formulář informovaného souhlasu bude obsahovat jedinečný identifikační kód studie.

Model, který vědci použijí v této studii pro screening založený na riziku, je odvozen z modelu vyvinutého v primární kolonoskopické screeningové studii (Stegeman et al, Gut, 2014). Výzkumníci přehodnotili náš model multivariabilního rizika pro CRC s cílem zjednodušit jej pro každodenní praxi. Řada rizikových faktorů (jako jsou prvky ze stravy) přispěla k výkonu modelu jen málo, zatímco shromažďování nezbytných informací se ukázalo jako poměrně únavné. Kvantitativní výsledek FIT, věk, pohlaví, rodinná anamnéza a kuřácké chování byly nejdůležitějšími faktory v modelu.

Tento zjednodušený model rizika založený na FIT měl výkon jako rozšířený model ve vývojové sadě dat. V této studii výzkumníci vypočítají riziko přechovávání pokročilé neoplazie pomocí našeho zjednodušeného modelu rizika založeného na FIT na základě kvantitativního výsledku FIT, věku, pohlaví, rodinné anamnézy a kuřáckého chování (viz níže). Prahová a očekávaná míra pozitivity modelu založeného na riziku bude přizpůsobena očekávané míře pozitivity skupiny pouze s FIT.

Regresní rovnice aktualizovaného modelu:

ln (kurz AN) = -4,955073942+0,9196052173*Kouření+0,3364761549* √FIT+0,370575346*rodina historie CRC-0,006934851*FIT+0,0228752117*věk+0,070972656*pohlaví

Pravděpodobnost pokročilé neoplazie:

P (AN)=e^((pravděpodobnost AN))/(1+e^((pravděpodobnost AN))) Pokud jsou pozvaní, kteří jsou přiděleni do intervenční skupiny (tj. dotazník a FIT) pouze vrátí dotazník, nesplňují podmínky pro kolonoskopii. Pokud účastníci intervenční skupiny souhlasí s tím, že dotazník nevyplňují, FIT testy budou analyzovány při limitu 15 µg Hb/g stolice.

Typ FIT, který bude použit, je ten, který se používá v nizozemském národním screeningovém programu: FOB-Gold (Sentinel, Itálie). FIT-analýzy a zasílání výsledků FIT budou prováděny podle logistiky používané v národním screeningu. Výsledek FIT a výsledek dotazníku budou vloženy do databáze pro výpočet rizika účastníka. Všechny FIT pozitivní (≥15 µg Hb/g stolice) budou odeslány ke konzultaci ke kolonoskopii do regionálních endoskopických center. Pro účely této studie budou FIT-negativní, ale rizikově pozitivní účastníci (tj. kombinace výsledků dotazníku a kvantitativního výsledku FIT) také pozváni ke konzultaci ke kolonoskopii.

Kolonoskopii budou provádět endoskopisté akreditovaní pro náš národní screeningový program a podle národních a mezinárodních směrnic kvality. Indikátory kvality a endoskopické nálezy budou systematicky zaznamenávány do databáze podle standardů národního screeningového programu. Léze budou okamžitě odstraněny, pokud je to možné, a jinak budou odebrány biopsie. Histopatologické vyšetření těchto vzorků tkáně poskytne definitivní diagnózu. Údaje o umístění, velikosti, makroskopickém vzhledu, morfologii a polypektomii budou zaznamenány pro všechny léze tlustého střeva, které budou shromažďovány a hodnoceny akreditovaným GI-patologem podle vídeňských kritérií. Pokročilé adenomy jsou definovány jako adenomy větší než 10 mm, adenomy s dysplazií vysokého stupně nebo adenomy s vilózní složkou alespoň 25 %. Klientům bude poskytnuta rada týkající se kolonoskopie po odstranění adenomatózních polypů, velkých (≥10 mm) vroubkovaných lézí nebo rakoviny podle holandského konsenzu CBO.

Osoby pozvané na screening mohou studii kdykoli z jakéhokoli důvodu opustit, pokud si to přejí bez jakýchkoli následků. Zkoušející se může rozhodnout, že z naléhavých zdravotních důvodů vyřadí ze studie pozvaného účastníka screeningu.

STATISTICKÁ ANALÝZA

Primární výsledek Rozdíl ve výtěžnosti screeningu bude odhadnut a vyjádřen jako absolutní rozdíl na 1 000 pozvaných s 95% intervaly spolehlivosti. Vyšetřovatelé otestují nulovou hypotézu o žádném rozdílu ve výtěžku mezi intervenovanou a kontrolní skupinou pomocí chí-kvadrát testu.

Sekundární výsledek Výtěžek standardizovaného screeningu se vypočítá seřazením účastníků podle jejich vypočítaného rizika (ve screeningu založeném na riziku) a porovnáním výtěžku screeningu založeného na riziku s počtem pozitivních, který odpovídá počtu pozitivních FIT s pouze FIT. screening s chí-kvadrát testem. Kromě toho budou vyšetřovatelé používat statistiku McNemarova testu k testování nulové hypotézy o žádném zisku ve výtěžnosti screeningu pouze v intervenční skupině, kde mohou vyšetřovatelé porovnávat doporučení založená pouze na FIT s doporučeními založenými na FIT a vypočítaném riziku.

Míra účasti se vypočítá na základě počtu účastníků vzhledem k počtu pozvaných v každé větvi. Rozdíly v míře účasti budou posouzeny pomocí testu chí kvadrát. Rozdíl ve výtěžnosti screeningu proximálně lokalizované pokročilé neoplazie mezi oběma rameny bude odhadnut a vyjádřen jako absolutní rozdíl na 1 000 pozvaných (s 95% intervaly spolehlivosti). Nulová hypotéza o žádném rozdílu ve výtěžku bude testována pomocí testu chí kvadrát.

Hladina statistické významnosti P-hodnoty nižší než 0,05 budou považovány za statisticky významné. Veškeré analýzy mezi oběma rameny jsou založeny na principu záměru prověřit, pokud není uvedeno jinak. Statistické analýzy budou provedeny pomocí R.

Další výsledky Výkonnost modelu ve srovnání s FIT bude hodnocena pomocí čistého zlepšení reklasifikace (NRI). Kromě toho bude výtěžnost rizikového modelu založeného na FIT a FIT hodnocena v širokém rozsahu prahových hodnot FIT a bude odhadnuta a vyjádřena jako počet detekovaných pokročilých neoplazií na 1 000 pozvaných (intention-to-screen) a na 1 000 kolonoskopií (na protokol). Rozdíly ve výtěžnosti budou testovány pomocí testu chí kvadrát. Jakákoli chybějící data, která měla být použita jako vstup pro model rizika, budou klasifikována jako „0“.

ETICKÉ ÚVAHY Studie bude provedena v souladu se zásadami Helsinské deklarace (verze z října 2008) a zákona o screeningu populace (WBO). Povolení k provedení této studie udělila nizozemská zdravotní rada a nizozemský ministr zdravotnictví.