Combinatie van risicofactoren en fecale immunochemische tests bij de screening op colorectale kanker: een gerandomiseerde gecontroleerde studie

INLEIDING EN RATIONALE Colorectale kanker (CRC) is wereldwijd de derde meest gediagnosticeerde kanker, met 1,4 miljoen nieuwe gevallen per jaar. De mortaliteit van CRC wordt geschat op ongeveer 40%. Om de incidentie van CRC te verminderen en de negatieve gevolgen van CRC te verminderen, zijn methoden voor vroege detectie van (pre)maligne colorectale laesies uitgebreid onderzocht en geïmplementeerd. Colonoscopie is de referentiestandaard voor de detectie van gevorderde neoplasie, maar vereist getrainde endoscopisten, brengt een hoge belasting met zich mee, brengt een risico op complicaties bij patiënten met zich mee en verhoogt de maatschappelijke kosten.

De meeste screeningsprogramma's gebruiken methoden om screeningsdeelnemers te selecteren met een hoog risico op geavanceerde neoplasie voor colonoscopie. Een van die methoden is de detectie van bloed in ontlasting met fecale immunochemische tests (FIT's).

Inmiddels zijn er meerdere landelijke screeningsprogramma's uitgevoerd met FIT, waaronder één in Nederland. In het Nederlandse CRC-screeningsprogramma, met een FIT-drempel van 47 µg Hb/g feces, is de sensitiviteit van FIT voor het opsporen van CRC 85,5%. De sensitiviteit van FIT bij het opsporen van geavanceerde neoplasie (AN) is echter aanzienlijk lager: 38%.

Op FIT gebaseerde screening genereert ook een groot aantal fout-positieven, wat leidt tot onnodige colonoscopieën en leed voor die patiënten. Ongeveer 1 op de 2 FIT-positieven heeft geavanceerde neoplasie; de eerste ronde van het Nederlandse CRC-screeningprogramma, met een FIT-drempel van 47 µg Hb/g feces, behaalde een positief voorspellende waarde van 54%.

Eerdere studies hebben het bestaan ​​van klinische risicofactoren voor CRC aangetoond, zoals mannelijk geslacht, leeftijd, familiegeschiedenis van CRC en roken. In een door ZonMW gesponsord project (ZonMW 50-50115-96-521) heeft onze groep aangetoond dat hogere leeftijd, mannelijk geslacht, een familiegeschiedenis met naaste familieleden bij wie CRC werd gediagnosticeerd, en actief roken allemaal geassocieerd waren met de aanwezigheid van geavanceerde neoplasie (Stegeman et al, Gut, 2014).

Er zijn meerdere CRC-risicomodellen ontwikkeld met behulp van deze risicofactoren, maar de meeste vertonen slechts een zwak onderscheidend vermogen. Anderen hebben risicomodellen voorgesteld die bovendien moleculaire markers bevatten, waardoor de prestaties en het onderscheidend vermogen worden verbeterd, maar deze markers kunnen omslachtig zijn om te verzamelen en kunnen kostbaar zijn in vergelijking met de relatief goedkope FIT-test. de onderzoekers stellen voor om CRC-risicofactoren te combineren met het kwantitatieve FIT-resultaat. FIT is een kwantitatieve test met een variabel afkapniveau, en personen met hogere fecale hemoglobinewaarden lopen een hoger risico op gevorderde neoplasie ten koste van een lagere specificiteit. Het kwantitatieve resultaat kan daarom als weegfactor in een risicomodel worden gebruikt.

Op basis van informatie over deze risicofactoren voor CRC en het kwantitatieve FIT-resultaat, berekent ons op FIT gebaseerde risicomodel voor CRC-screening het persoonlijke risico op vergevorderde neoplasie bij colonoscopie. Het uitnodigen van screeningsdeelnemers met een verhoogd risico op colonoscopie, in plaats van diegenen wiens FIT-resultaat een vooraf gespecificeerde drempel overschrijdt, heeft het potentieel om de effectiviteit en efficiëntie van op FIT gebaseerde CRC-screening te vergroten. Dit vereist echter dat deelnemers de vragen over risico's invullen.

Onze hypothese is dat integratie van de FIT-score met bekende risicofactoren (leeftijd, geslacht, roken en familiegeschiedenis van CRC) het aantal deelnemers verbetert bij wie geavanceerde neoplasie wordt gedetecteerd, in verhouding tot het aantal genodigden. De onderzoekers zullen een op risico gebaseerde benadering van screening, zoals hierboven beschreven, vergelijken met de conventionele FIT-screening in een gerandomiseerde gecontroleerde screeningstudie.

DOELSTELLINGEN De onderzoekshypothese is dat op risico gebaseerde CRC-screening significant beter presteert dan FIT-only CRC-screening in termen van het relatieve aantal genodigden bij wie geavanceerde neoplasie wordt gedetecteerd bij colonoscopie.

Primaire onderzoeksvraag: resulteert risicogebaseerde CRC-screening in een hoger relatief aantal genodigden bij wie geavanceerde neoplasie wordt gedetecteerd bij colonoscopie in vergelijking met CRC-screening met alleen FIT?

Secundaire onderzoeksvragen:

i) Leidt risicogebaseerde CRC-screening tot een hoger gestandaardiseerd screeningsrendement bij wie gevorderde neoplasie wordt gedetecteerd bij colonoscopie in vergelijking met CRC-screening met alleen FIT? ii) Is de participatiegraad van op risico gebaseerde CRC-screening non-inferieur in vergelijking met FIT-only screening? iii) Leidt risicogebaseerde CRC-screening tot een hoger relatief aantal genodigden bij wie gevorderde neoplasie wordt gedetecteerd bij colonoscopie in vergelijking met CRC-screening met alleen FIT bij hogere FIT-positiviteitsdrempels (vanaf 15 µg Hb /g feces)? iv) Leidt risicogebaseerde CRC-screening tot een hoger relatief aantal genodigden bij wie proximaal gelokaliseerde geavanceerde neoplasie wordt gedetecteerd bij colonoscopie in vergelijking met CRC-screening met alleen FIT?

METHODEN De onderzoekers voeren een gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek uit bij 23.000 willekeurig geselecteerde mannen en vrouwen (in de leeftijd van 55 tot 75 jaar) die in aanmerking komen voor deelname aan het landelijke bevolkingsonderzoek naar darmkanker. Alle in aanmerking komende deelnemers zijn tweede genodigden, woonachtig binnen een straal van 25 km van coloscopiecentrum Bergman Clinics Amsterdam, dat is erkend voor het landelijke bevolkingsonderzoek.

Personen die in aanmerking komen, worden willekeurig toegewezen op een 1:1-basis voor een uitnodiging voor ofwel op risico gebaseerde CRC-screening (interventiegroep) of alleen FIT-screening (controlegroep). Randomisatie per huishouden vindt plaats vóór de uitnodiging. Studieuitnodigingen worden begin november 2019 door de Stichting Bevolkingsonderzoek Midden-West (BMW) verstuurd voordat de FIT-steekproefset van het bevolkingsonderzoek van januari 2020 tot april 2020 naar het onderzoekscohort wordt gestuurd. Bij de studieuitnodiging hoort een folder met informatie over studiedeelname. Het bevat ook een formulier voor geïnformeerde toestemming en een vragenlijst van één pagina (indien toegewezen aan de interventietak) met een aan uzelf geadresseerde envelop voor de onderzoeksfaciliteit. Op het toestemmingsformulier staat een unieke onderzoeksidentificatiecode.

Het model dat de onderzoekers in dit onderzoek voor risicogebaseerde screening zullen gebruiken, is afgeleid van een model dat is ontwikkeld in een primaire colonoscopiescreeningsproef (Stegeman et al, Gut, 2014). De onderzoekers hebben ons multivariabele risicomodel voor CRC opnieuw geëvalueerd, met als doel het te vereenvoudigen voor de dagelijkse praktijk. Een aantal risicofactoren (zoals elementen uit de voeding) droegen weinig bij aan de prestaties van het model, terwijl het verzamelen van de benodigde informatie nogal omslachtig bleek. Het kwantitatieve FIT resultaat, leeftijd, geslacht, familiegeschiedenis en rookgedrag waren de meest bepalende factoren in het model.

Dit vereenvoudigde, op FIT gebaseerde risicomodel presteerde vergelijkbaar met dat van het uitgebreide model in de ontwikkelingsdataset. In deze studie zullen de onderzoekers het risico op het hebben van geavanceerde neoplasie berekenen met ons vereenvoudigde op FIT gebaseerde risicomodel, gebaseerd op het kwantitatieve FIT-resultaat, leeftijd, geslacht, familiegeschiedenis en rookgedrag (zie hieronder). De drempel en het verwachte positiviteitspercentage van het op risico gebaseerde model zullen worden afgestemd op het verwachte positiviteitspercentage van de groep met alleen FIT.

Regressievergelijking van het bijgewerkte model:

ln(kans AN) = -4,955073942+0,9196052173*Roken+0,3364761549* √FIT+0.370575346*familie geschiedenis van CRC-0.006934851*FIT+0.0228752117*leeftijd+0.070972656*geslacht

Waarschijnlijkheid van gevorderde neoplasie:

P (AN)=e^((kans AN))/(1+e^((kans AN))) Als genodigden die zijn toegewezen aan de interventiegroep (d.w.z. vragenlijst en FIT) alleen de vragenlijst terugsturen, komen zij niet in aanmerking voor een coloscopie. Wanneer genodigden in de interventiegroep de vragenlijst liever niet invullen, worden FIT-testen geanalyseerd bij een grenswaarde van 15 µg Hb/g feces.

Het type FIT dat zal worden gebruikt is het type dat wordt gebruikt in het Nederlandse bevolkingsonderzoek: FOB-Gold (Sentinel, Italië). FIT-analyses en toesturen van FIT-uitslagen worden uitgevoerd volgens de logistiek zoals die gehanteerd wordt bij de landelijke screening. De FIT-uitslag en de uitslag van de vragenlijst worden ingevoerd in een database om het deelnemersrisico te berekenen. Alle FIT-positieven (≥15 µg Hb/g feces) worden doorverwezen voor consultatie voor coloscopie in regionale endoscopische centra. Ten behoeve van dit onderzoek zullen FIT-negatieve maar risico-positieve deelnemers (d.w.z. de combinatie van de resultaten van de vragenlijst en het kwantitatieve FIT-resultaat) ook worden uitgenodigd voor consultatie voor coloscopie.

De coloscopie wordt uitgevoerd door endoscopisten die geaccrediteerd zijn voor ons landelijke bevolkingsonderzoek en volgens nationale en internationale kwaliteitsrichtlijnen. Kwaliteitsindicatoren en endoscopische bevindingen worden systematisch vastgelegd in een database, volgens de normen van het bevolkingsonderzoek. Laesies worden indien mogelijk onmiddellijk verwijderd en anders worden biopsieën verkregen. Histopathologische beoordeling van deze weefselmonsters zal een definitieve diagnose opleveren. Gegevens over locatie, grootte, macroscopisch aspect, morfologie en poliepectomie zullen worden geregistreerd voor alle colonlaesies, die zullen worden verzameld en beoordeeld door een erkende GI-patholoog volgens de criteria van Wenen. Gevorderde adenomen worden gedefinieerd als adenomen groter dan 10 mm, adenomen met hooggradige dysplasie of adenomen met een villicomponent van minimaal 25%. Advies met betrekking tot surveillance colonoscopie na verwijdering van adenomateuze poliepen, grote (≥10 mm) gekartelde laesies of kanker zal aan de cliënten worden gegeven volgens de Nederlandse CBO-consensus.

Genodigden voor screening kunnen het onderzoek op elk moment en om welke reden dan ook verlaten als ze dat willen, zonder enige gevolgen. De onderzoeker kan om dringende medische redenen besluiten een genodigde voor de screening terug te trekken uit het onderzoek.

STATISTISCHE ANALYSE

Primaire uitkomst Het verschil in screeningsrendement wordt geschat en uitgedrukt als een absoluut verschil per 1.000 genodigden, met 95% betrouwbaarheidsintervallen. De onderzoekers testen de nulhypothese van geen verschil in opbrengst tussen de interventie- en controlegroep met behulp van de chikwadraattoets.

Secundaire uitkomst De gestandaardiseerde screeningopbrengst wordt berekend door deelnemers te rangschikken op basis van hun berekende risico (bij risicogebaseerde screening) en de opbrengst van risicogebaseerde screening te vergelijken voor het aantal positieven dat overeenkomt met het aantal FIT-positieven met alleen FIT screening met een chikwadraattoets. Bovendien zullen de onderzoekers de McNemar-teststatistiek gebruiken om de nulhypothese van geen winst in screeningsrendement alleen in de interventiegroep te testen, waar de onderzoekers verwijzingen alleen op basis van FIT kunnen vergelijken met verwijzingen op basis van FIT en berekend risico.

Het deelnamepercentage wordt berekend door het aantal deelnemers in verhouding tot het aantal genodigden in elke tak. Verschillen in participatiegraad worden beoordeeld met behulp van de chi-kwadraattoets. Het verschil in screeningsrendement van proximaal gelegen gevorderde neoplasie tussen beide armen wordt geschat en uitgedrukt als een absoluut verschil per 1.000 genodigden (met 95% betrouwbaarheidsintervallen). De nulhypothese van geen verschil in opbrengst zal worden getest met behulp van de chikwadraattoets.

Statistisch significantieniveau P-waarden lager dan 0,05 worden als statistisch significant beschouwd. Alle analyses tussen beide armen zijn gebaseerd op het intention-to-screen principe, tenzij anders vermeld. Statistische analyses zullen worden uitgevoerd met behulp van R.

Aanvullende uitkomsten Modelprestaties in vergelijking met de FIT worden beoordeeld met de netto herclassificatieverbetering (NRI). Bovendien zal de opbrengst van het op FIT gebaseerde risicomodel en de FIT worden beoordeeld op een breed scala aan FIT-drempelwaarden en worden geschat en uitgedrukt als het aantal gedetecteerde geavanceerde neoplasie per 1.000 genodigden (intention-to-screen) en per 1.000 colonoscopieën (per protocol). Verschillen in opbrengst worden getoetst met een chikwadraattoets. Ontbrekende gegevens die bedoeld waren om te worden gebruikt als input voor het risicomodel, worden geclassificeerd als '0'.

ETHISCHE OVERWEGINGEN Het onderzoek zal worden uitgevoerd volgens de principes van de Verklaring van Helsinki (versie oktober 2008) en de Wet op het bevolkingsonderzoek (WBO). Toestemming voor het uitvoeren van dit onderzoek is verleend door de Gezondheidsraad en de minister van VWS.