Combinando fatores de risco e testes imunoquímicos fecais no rastreamento do câncer colorretal: um estudo controlado randomizado

INTRODUÇÃO E FUNDAMENTAÇÃO O câncer colorretal (CCR) é o terceiro tipo de câncer diagnosticado com mais frequência no mundo, com 1,4 milhão de novos casos a cada ano. A mortalidade do CCR é estimada em cerca de 40%. Para reduzir a incidência de CRC e diminuir as consequências negativas associadas ao CRC, métodos para detecção precoce de lesões colorretais (pré) malignas têm sido extensivamente pesquisados ​​e implementados. A colonoscopia é o padrão de referência para a detecção de neoplasia avançada, mas requer endoscopistas treinados, carrega uma carga alta, traz risco de complicações para os pacientes e aumenta os custos sociais.

A maioria dos programas de triagem usa métodos para selecionar participantes com alto risco de neoplasia avançada para colonoscopia. Um desses métodos é a detecção de sangue nas fezes com testes imunoquímicos fecais (FITs).

Vários programas de triagem em todo o país já foram implementados usando o FIT, incluindo um na Holanda. No programa holandês de rastreamento de CRC, usando um limite FIT de 47 µg Hb/g de fezes, a sensibilidade do FIT na detecção de CRC é de 85,5%. A sensibilidade do FIT na detecção de neoplasia avançada (AN) é, no entanto, substancialmente menor: 38%.

A triagem baseada em FIT também gera um alto número de falsos positivos, levando a colonoscopias desnecessárias e sofrimento para esses pacientes. Aproximadamente 1 em 2 FIT-positivos tem neoplasia avançada; a primeira rodada do programa holandês de triagem de CRC, usando um limite FIT de 47 µg Hb/g de fezes, atingiu um valor preditivo positivo de 54%.

Estudos anteriores demonstraram a existência de fatores de risco clínicos para CCR, como sexo masculino, idade, história familiar de CCR e tabagismo. Em um projeto patrocinado pela ZonMW (ZonMW 50-50115-96-521), nosso grupo mostrou que idade mais avançada, sexo masculino, histórico familiar com parentes próximos nos quais o CCR foi diagnosticado e tabagismo ativo foram todos associados à presença de neoplasia avançada (Stegeman e outros, Gut, 2014).

Vários modelos de risco de CRC foram desenvolvidos usando esses fatores de risco, mas a maioria mostra apenas um fraco poder discriminatório. Outros propuseram modelos de risco que incluíam adicionalmente marcadores moleculares, aumentando o desempenho e o poder discriminatório, mas esses marcadores podem ser complicados de coletar e podem ser caros em relação ao teste FIT relativamente barato. os investigadores propõem combinar os fatores de risco do CRC com o resultado quantitativo do FIT. O FIT é um teste quantitativo com nível de corte variável, e indivíduos com valores mais elevados de hemoglobina fecal têm maior risco de ter neoplasia avançada à custa de menor especificidade. Portanto, o resultado quantitativo pode ser usado como fator de ponderação em um modelo de risco.

Com base nas informações desses fatores de risco para CRC e no resultado FIT quantitativo, nosso modelo de risco baseado em FIT para triagem de CRC calcula o risco pessoal de ter neoplasia avançada na colonoscopia. Convidar participantes de triagem com risco elevado para colonoscopia, em vez daqueles cujo resultado FIT excede um limite pré-especificado, tem o potencial de aumentar a eficácia e a eficiência da triagem de CCR baseada em FIT. No entanto, isso exige que os participantes respondam às perguntas sobre risco.

Nossa hipótese é que a integração do escore FIT com fatores de risco conhecidos (idade, sexo, tabagismo e histórico familiar de CCR) melhora o número de participantes nos quais a neoplasia avançada é detectada, em relação ao número de convidados. Os investigadores irão comparar uma abordagem de triagem baseada em risco, conforme descrito acima, com a triagem convencional apenas de FIT em um estudo de triagem controlado randomizado.

OBJETIVOS A hipótese do estudo é que a triagem de CCR baseada em risco supera significativamente a triagem de CCR somente FIT em termos do número relativo de convidados nos quais a neoplasia avançada é detectada na colonoscopia.

Questão de pesquisa primária: a triagem de CRC baseada em risco resulta em um número relativo maior de convidados nos quais a neoplasia avançada é detectada na colonoscopia em comparação com a triagem de CCR apenas com FIT?

Questões de pesquisa secundárias:

i) A triagem de CCR baseada em risco resulta em um maior rendimento de triagem padronizada em quem a neoplasia avançada é detectada na colonoscopia em comparação com a triagem de CCR somente FIT? ii) A taxa de participação na triagem de CCR baseada em risco não é inferior em comparação com a triagem apenas FIT? iii) A triagem de CRC baseada em risco resulta em um número relativo maior de convidados nos quais a neoplasia avançada é detectada na colonoscopia em comparação com a triagem de CCR somente FIT em limiares de positividade FIT mais altos (a partir de 15 µg Hb /g de fezes)? iv) A triagem de CCR baseada em risco resulta em um número relativo maior de convidados nos quais a neoplasia avançada localizada proximalmente é detectada na colonoscopia em comparação com a triagem de CCR somente FIT?

MÉTODOS Os investigadores realizarão um estudo randomizado controlado em 23.000 homens e mulheres selecionados aleatoriamente (com idades entre 55 e 75 anos) elegíveis para participação no programa nacional de triagem de CRC. Todos os participantes elegíveis serão convidados pela segunda vez, morando em um raio de 25 km do centro de colonoscopia Bergman Clinics Amsterdam, que é credenciado para o programa nacional de triagem populacional.

Indivíduos elegíveis são alocados aleatoriamente em uma base de 1:1 para um convite para triagem de CRC baseada em risco (grupo de intervenção) ou triagem apenas para FIT (grupo de controle). A randomização por domicílio será feita antes do convite. Os convites para o estudo são enviados pela Foundation of Population Screening Mid-West (BoMW) no início de novembro de 2019 antes de enviar o kit de amostra FIT do programa nacional de triagem para a coorte do estudo de janeiro de 2020 a abril de 2020. O convite do estudo é combinado com um folheto contendo informações sobre a participação no estudo. Ele também conterá um formulário de consentimento informado e um questionário de uma página (se alocado para o grupo de intervenção) com um envelope endereçado ao centro de pesquisa. O formulário de consentimento informado terá um código único de identificação do estudo.

O modelo que os investigadores usarão neste estudo para triagem baseada em risco é derivado de um modelo desenvolvido em um estudo de triagem de colonoscopia primária (Stegeman et al, Gut, 2014). Os investigadores reavaliaram nosso modelo de risco multivariado para CRC, com o objetivo de simplificá-lo para a prática diária. Vários fatores de risco (como elementos da dieta) acrescentaram pouco ao desempenho do modelo, enquanto coletar as informações necessárias se mostrou bastante tedioso. O resultado quantitativo do FIT, idade, sexo, histórico familiar e tabagismo foram os fatores mais decisivos no modelo.

Esse modelo simplificado de risco baseado em FIT teve um desempenho semelhante ao do modelo estendido no conjunto de dados de desenvolvimento. Neste estudo, os investigadores calcularão o risco de abrigar neoplasia avançada com nosso modelo simplificado de risco baseado em FIT, com base no resultado quantitativo do FIT, idade, sexo, histórico familiar e comportamento tabágico (veja abaixo). O limite e a taxa de positividade esperada do modelo baseado em risco serão combinados com a taxa de positividade esperada do grupo somente FIT.

Equação de regressão do modelo atualizado:

ln(odds AN) = -4,955073942+0,9196052173*fumante+0,3364761549* √FIT+0,370575346*família histórico de CRC-0,006934851*FIT+0,0228752117*idade+0,070972656*sexo

Probabilidade de neoplasia avançada:

P (AN)=e^((odds AN))/(1+e^((odds AN))) Se os convidados alocados para o grupo de intervenção (ou seja, questionário e FIT) devolvem apenas o questionário, não se qualificam para uma colonoscopia. Quando os convidados consentidos no grupo de intervenção preferirem não preencher o questionário, os testes FIT serão analisados ​​com um limite de 15 µg Hb/g de fezes.

O tipo de FIT que será usado é o usado no programa de triagem nacional holandês: FOB-Gold (Sentinel, Itália). As análises FIT e o envio dos resultados FIT serão realizados de acordo com a logística utilizada na triagem nacional. O resultado do FIT e o resultado do questionário serão inseridos em um banco de dados, para cálculo do risco do participante. Todos os FIT positivos (≥15 µg Hb/g fezes) serão encaminhados para consulta para colonoscopia em centros endoscópicos regionais. Para o propósito deste estudo, participantes FIT-negativos, mas com risco positivo (ou seja, a combinação dos resultados do questionário e o resultado quantitativo do FIT) também serão convidados para consulta para colonoscopia.

A colonoscopia será realizada por endoscopistas credenciados pelo nosso programa nacional de triagem e de acordo com as diretrizes de qualidade nacionais e internacionais. Os indicadores de qualidade e os achados endoscópicos serão sistematicamente registrados em um banco de dados, de acordo com os padrões do programa nacional de triagem. As lesões serão imediatamente removidas, se possível, e caso contrário, as biópsias serão obtidas. A avaliação histopatológica dessas amostras de tecido fornecerá um diagnóstico definitivo. Dados sobre localização, tamanho, aspecto macroscópico, morfologia e polipectomia serão registrados para todas as lesões colônicas, que serão coletadas e avaliadas por um patologista GI credenciado de acordo com os critérios de Viena. Adenomas avançados são definidos como adenomas maiores que 10 mm, adenomas com displasia de alto grau ou adenomas com um componente viloso de pelo menos 25%. Orientações sobre colonoscopia de vigilância após a remoção de pólipos adenomatosos, lesões serrilhadas grandes (≥10 mm) ou câncer serão fornecidas aos clientes de acordo com o consenso holandês do CBO.

Os convidados da triagem podem deixar o estudo a qualquer momento, por qualquer motivo, se assim o desejarem, sem quaisquer consequências. O investigador pode decidir retirar um convidado de triagem do estudo por razões médicas urgentes.

ANÁLISE ESTATÍSTICA

Resultado primário A diferença no rendimento da triagem será estimada e expressa como uma diferença absoluta por 1.000 convidados, com intervalos de confiança de 95%. Os investigadores testarão a hipótese nula de não haver diferença no rendimento entre o grupo de intervenção e o de controle usando o teste do qui-quadrado.

Resultado secundário O rendimento da triagem padronizada será calculado classificando os participantes de acordo com seu risco calculado (na triagem baseada em risco) e comparando o rendimento da triagem baseada em risco para o número de positivos que corresponde ao número de FIT-positivos com apenas FIT triagem com um teste qui-quadrado. Além disso, os investigadores usarão a estatística do teste de McNemar para testar a hipótese nula de nenhum ganho no rendimento da triagem apenas no grupo de intervenção, onde os investigadores podem comparar encaminhamentos baseados apenas em FIT com encaminhamentos baseados em FIT e risco calculado.

A taxa de participação será calculada através do número de participantes em relação ao número de convidados em cada braço. As diferenças na taxa de participação serão avaliadas usando o teste do qui-quadrado. A diferença no rendimento da triagem de neoplasia avançada localizada proximalmente entre ambos os braços será estimada e expressa como uma diferença absoluta por 1.000 convidados (com intervalos de confiança de 95%). A hipótese nula de não haver diferença no rendimento será testada por meio do teste qui-quadrado.

Nível de significância estatística P-valores inferiores a 0,05 serão considerados estatisticamente significativos. Todas as análises entre ambos os braços são baseadas no princípio de intenção de triagem, a menos que indicado de outra forma. As análises estatísticas serão realizadas usando R.

Resultados adicionais O desempenho do modelo em comparação com o FIT será avaliado com a melhoria de reclassificação líquida (NRI). Além disso, o rendimento do modelo de risco baseado em FIT e o FIT serão avaliados em uma ampla gama de limites FIT e serão estimados e expressos como o número de neoplasia avançada detectada por 1.000 convidados (intenção de triagem) e por 1.000 colonoscopias (por protocolo). Diferenças no rendimento serão testadas usando um teste qui-quadrado. Quaisquer dados ausentes que deveriam ser usados ​​como entrada para o modelo de risco serão classificados como '0'.

CONSIDERAÇÕES ÉTICAS O estudo será conduzido de acordo com os princípios da Declaração de Helsinque (versão de outubro de 2008) e da Lei de Triagem Populacional (WBO). A permissão para conduzir este estudo foi concedida pelo Conselho de Saúde Holandês e pelo Ministro da Saúde Holandês.