A kockázati tényezők és a széklet immunkémiai vizsgálatának kombinálása a vastag- és végbélrák szűrésében: véletlenszerű, kontrollált vizsgálat

BEVEZETÉS ÉS INDOKOLÁS A vastag- és végbélrák (CRC) a harmadik leggyakrabban diagnosztizált rák világszerte, évente 1,4 millió új esettel. A CRC mortalitása a becslések szerint körülbelül 40%. A CRC előfordulásának csökkentése és a CRC-vel kapcsolatos negatív következmények enyhítése érdekében a (pre)malignus colorectalis elváltozások korai kimutatására szolgáló módszereket széles körben kutatták és alkalmaztak. A kolonoszkópia az előrehaladott neoplázia kimutatásának referenciastandardja, de képzett endoszkópos orvosokat igényel, nagy terhet ró, a betegeknél fennáll a szövődmények kockázata, és növeli a társadalmi költségeket.

A legtöbb szűrőprogram olyan módszereket alkalmaz, amelyek segítségével kiválasztják azokat a szűrési résztvevőket, akiknél magas az előrehaladott neoplázia kockázata a kolonoszkópiára. Az egyik ilyen módszer a széklet vérének kimutatása fekális immunkémiai tesztekkel (FIT).

Mostanra több országos szűrőprogramot hajtottak végre a FIT segítségével, köztük egyet Hollandiában. A holland CRC szűrőprogramban 47 µg Hb/g széklet FIT küszöbérték mellett a FIT érzékenysége a CRC kimutatásában 85,5%. A FIT érzékenysége az előrehaladott neoplázia (AN) kimutatásában azonban lényegesen alacsonyabb: 38%.

A FIT-alapú szűrés emellett nagyszámú téves pozitív eredményt generál, ami szükségtelen kolonoszkópiához és szorongáshoz vezet a betegek számára. Körülbelül minden második FIT-pozitív betegnél előrehaladott neoplázia van; a holland CRC szűrési program első köre 47 µg Hb/g széklet FIT küszöbértékkel 54%-os pozitív prediktív értéket ért el.

Korábbi tanulmányok kimutatták a CRC klinikai kockázati tényezőinek létezését, mint például a férfi nem, életkor, a CRC családi anamnézise és a dohányzás. A ZonMW által szponzorált projektben (ZonMW 50-50115-96-521) csoportunk kimutatta, hogy a magasabb életkor, a férfi nem, a közeli hozzátartozók családtörténete, akiknél CRC-t diagnosztizáltak, és az aktív dohányzás mind összefüggésbe hozható az előrehaladott neoplázia jelenlétével. (Stegeman és munkatársai, Gut, 2014).

Több CRC kockázati modellt fejlesztettek ki e kockázati tényezők felhasználásával, de a legtöbb csak gyenge diszkriminációs erőt mutat. Mások olyan kockázati modelleket javasoltak, amelyek emellett molekuláris markereket, növelő teljesítményt és megkülönböztető erőt tartalmaztak, de ezek a markerek nehézkesek lehetnek összegyűjteni, és költségesek lehetnek a viszonylag olcsó FIT teszthez képest. a vizsgálók azt javasolják, hogy a CRC kockázati tényezőket kombinálják a kvantitatív FIT eredménnyel. A FIT egy kvantitatív teszt változó határértékkel, és a magasabb fekáliás hemoglobinértékkel rendelkező egyéneknél nagyobb a kockázata az előrehaladott neoplázia kialakulásának alacsonyabb specificitása árán. Ezért a kvantitatív eredmény súlytényezőként használható egy kockázati modellben.

A CRC kockázati tényezőire vonatkozó információk és a kvantitatív FIT-eredmény alapján a CRC-szűrés FIT-alapú kockázati modellje kiszámítja az előrehaladott neoplázia személyes kockázatát a kolonoszkópia során. A fokozott kockázatú szűrővizsgálati résztvevők bevonása kolonoszkópiára, nem pedig azok, akiknek FIT eredménye meghaladja az előre meghatározott küszöbértéket, növelheti a FIT-alapú CRC-szűrés hatékonyságát és hatékonyságát. Ehhez azonban a résztvevőknek ki kell tölteniük a kockázatra vonatkozó kérdéseket.

Hipotézisünk az, hogy a FIT pontszám integrálása ismert kockázati tényezőkkel (életkor, nem, dohányzás és a CRC családi anamnézise) javítja azon résztvevők számát, akiknél előrehaladott neopláziát észlelnek, a meghívottak számához képest. A vizsgálók összehasonlítják a fent leírt kockázatalapú szűrési megközelítést a hagyományos, csak FIT-es szűréssel egy randomizált, kontrollált szűrővizsgálatban.

CÉLKITŰZÉSEK A tanulmány hipotézise az, hogy a kockázatalapú CRC-szűrés jelentősen felülmúlja a csak FIT-es CRC-szűrést azon meghívottak relatív számát tekintve, akiknél a kolonoszkópia előrehaladott neopláziát észlel.

Elsődleges kutatási kérdés: A kockázat alapú CRC-szűrés magasabb relatív számot eredményez-e azoknak a meghívottaknak, akiknél előrehaladott neopláziát mutatnak ki a kolonoszkópia során, mint a csak FIT-es CRC-szűrés?

Másodlagos kutatási kérdések:

i) A kockázat alapú CRC-szűrés magasabb standardizált szűrési hozamot eredményez, ha a kolonoszkópia előrehaladott neopláziát mutat ki, mint a csak FIT-es CRC-szűrés? ii) A kockázatalapú CRC-szűrés részvételi aránya nem alacsonyabb, mint a csak FIT-szűrés? iii) A kockázatalapú CRC-szűrés magasabb relatív számot eredményez-e azoknak a meghívottaknak, akiknél a kolonoszkópia előrehaladott neopláziát mutat ki, mint a csak FIT-es CRC-szűrés magasabb FIT-pozitivitási küszöb mellett (15 µg Hb/g széklettől)? iv) A kockázat alapú CRC-szűrés magasabb relatív számú meghívottakat eredményez-e, akiknél a kolonoszkópia során proximálisan elhelyezkedő előrehaladott neopláziát mutatnak ki, mint a csak FIT-es CRC-szűrés?

MÓDSZEREK A kutatók randomizált, kontrollált vizsgálatot végeznek 23 000, véletlenszerűen kiválasztott férfival és nővel (55 és 75 év közöttiek), akik jogosultak részt venni a nemzeti CRC szűrőprogramban. Minden jogosult résztvevő másodszori meghívott lesz, és a Bergman Clinics Amsterdam kolonoszkópiai központ 25 km-es körzetében él, amely akkreditált a nemzeti lakossági szűrőprogramra.

A jogosult egyéneket 1:1 arányban véletlenszerűen beosztják a kockázatalapú CRC-szűrésre (beavatkozási csoport) vagy a csak FIT-szűrésre (kontrollcsoport). A véletlenszerűsítést háztartásonként a meghívás előtt végezzük. A tanulmányi meghívókat az Foundation of Population Screening Mid-West (BoMW) küldi ki 2019. november elején, mielőtt 2020 januárja és 2020 áprilisa között elküldené a nemzeti szűrési program FIT mintakészletét a vizsgálati kohorsznak. A tanulmányi meghívót a tanulmányi részvételre vonatkozó információkat tartalmazó szórólappal kombinálják. Tartalmaz majd egy tájékozott beleegyezési űrlapot és egy egyoldalas kérdőívet (ha az intervenciós ághoz rendelték), egy saját címzett borítékkal a kutatóintézet számára. A tájékoztatáson alapuló hozzájárulási űrlapon egyedi vizsgálati azonosító kód található.

A modell, amelyet a kutatók ebben a tanulmányban a kockázatalapú szűréshez használnak, egy elsődleges kolonoszkópiás szűrési kísérletben kifejlesztett modellből származik (Stegeman és mtsai, Gut, 2014). A kutatók újraértékelték a CRC többváltozós kockázati modelljét azzal a céllal, hogy egyszerűsítsék a napi gyakorlatban. Számos kockázati tényező (például az étrendből származó elemek) keveset tett hozzá a modell teljesítményéhez, míg a szükséges információk összegyűjtése meglehetősen fárasztónak bizonyult. A modellben a kvantitatív FIT eredmény, az életkor, a nem, a családtörténet és a dohányzási magatartás volt a legmeghatározóbb tényező.

Ez az egyszerűsített FIT-alapú kockázati modell teljesítménye olyan volt, mint a fejlesztési adatkészletben szereplő kiterjesztett modellé. Ebben a tanulmányban a kutatók az előrehaladott neoplázia kockázatát fogják kiszámítani az egyszerűsített FIT-alapú kockázati modellünkkel, a kvantitatív FIT-eredmény, az életkor, a nem, a családi anamnézis és a dohányzási viselkedés alapján (lásd alább). A kockázat alapú modell küszöbértéke és várható pozitivitási rátája a csak FIT-csoport várható pozitivitási arányához illeszkedik.

A frissített modell regressziós egyenlete:

ln(ands AN) = -4,955073942+0,9196052173*Dohányzás+0,3364761549* √FIT+0,370575346*család CRC előzményei-0,006934851*FIT+0,0228752117*életkor+0,070972656*nem

Előrehaladott neoplázia valószínűsége:

P (AN)=e^((szorzó AN))/(1+e^((szorzó AN))) Ha a meghívottak, akiket a beavatkozási csoporthoz rendeltek (pl. kérdőív és FIT) csak a kérdőívet küldik vissza, kolonoszkópiára nem minősülnek. Ha az intervenciós csoportban a beleegyező meghívottak nem kívánják kitölteni a kérdőívet, a FIT teszteket 15 µg Hb/g széklet határértékkel elemezzük.

A FIT típusa a holland nemzeti szűrési programban használt típus: FOB-Gold (Sentinel, Olaszország). A FIT elemzések és a FIT eredmények elküldése az országos szűrés során alkalmazott logisztika szerint történik. A FIT eredmény és a kérdőív eredménye egy adatbázisba kerül, a résztvevő kockázatának kiszámításához. Minden FIT-pozitív (≥15 µg Hb/g széklet) kolonoszkópiára utalnak a regionális endoszkópos központokba. A tanulmány céljaira a FIT-negatív, de kockázat-pozitív résztvevőket (azaz a kérdőív eredményeinek és a kvantitatív FIT-eredménynek a kombinációját) is meghívjuk kolonoszkópiás konzultációra.

A vastagbéltükrözést a nemzeti szűrőprogramunkra akkreditált endoszkópos szakorvosok végzik a nemzeti és nemzetközi minőségi irányelvek szerint. A minőségi mutatókat és az endoszkópos leleteket a nemzeti szűrési program előírásainak megfelelően rendszeres adatbázisban rögzítjük. Az elváltozásokat lehetőség szerint azonnal eltávolítják, ellenkező esetben biopsziát vesznek. Ezen szövetminták hisztopatológiai értékelése végleges diagnózist ad. A lokalizációra, a méretre, a makroszkópos szempontokra, a morfológiára és a polipektómiára vonatkozó adatokat minden vastagbéllézióra rögzítik, és egy akkreditált GI-patológus gyűjti össze és értékeli a bécsi kritériumok szerint. Az előrehaladott adenomák a 10 mm-nél nagyobb adenomák, a magas fokú diszpláziával járó adenomák vagy a legalább 25%-ban boholyos komponensű adenomák. Az adenomatózus polipok, nagy (≥10 mm-es) fogazott elváltozások vagy rák eltávolítását követően a kliensek a holland CBO konszenzusnak megfelelően tanácsot adnak az ellenőrző kolonoszkópiával kapcsolatban.

A szűrésre meghívottak bármikor, bármilyen okból elhagyhatják a vizsgálatot, ha ezt kívánják, minden következmény nélkül. A vizsgáló dönthet úgy, hogy sürgős egészségügyi okokból kivonja a szűrésre meghívott személyt a vizsgálatból.

STATISZTIKAI ANALÍZIS

Elsődleges eredmény A szűrési hozam különbségét megbecsülik és abszolút különbségként fejezik ki 1000 meghívottra vetítve, 95%-os konfidencia intervallumokkal. A kutatók a khi-négyzet teszt segítségével tesztelik azt a nullhipotézist, hogy nincs különbség a hozamban az intervenciós és a kontrollcsoport között.

Másodlagos eredmény A standardizált szűrési hozam kiszámítása úgy történik, hogy a résztvevőket a számított kockázatuk szerint rangsorolják (kockázatalapú szűrés esetén), és összehasonlítják a kockázatalapú szűrés hozamát a FIT-pozitívok számával megegyező pozitív és a csak FIT-es szűrés alapján. szűrés khi-négyzet teszttel. Ezenkívül a vizsgálók a McNemar-teszt statisztikájával tesztelik a nullhipotézist, miszerint nem nő a szűrési hozam csak az intervenciós csoportban, ahol a vizsgálók összehasonlíthatják az FIT alapján történő beutalásokat a FIT és a számított kockázat alapján történő beutalással.

A részvételi arányt a résztvevők száma és a meghívottak számához viszonyítva számítják ki az egyes ágakban. A részvételi arány különbségeit a chi-négyzet teszt segítségével értékeljük. A proximálisan elhelyezkedő előrehaladott neoplázia szűrési hozamának különbségét a két kar között megbecsüljük és abszolút különbségként fejezzük ki 1000 meghívottra vetítve (95%-os konfidencia intervallumokkal). A nullhipotézist, miszerint nincs különbség a hozamban, a chi-négyzet teszttel teszteljük.

A 0,05-nél alacsonyabb statisztikai szignifikanciaszintű P-értékek statisztikailag szignifikánsnak minősülnek. A két ág közötti minden elemzés a szűrési szándék elvén alapul, hacsak másként nem jelezzük. A statisztikai elemzéseket az R használatával végezzük.

További eredmények A modell teljesítményét a FIT-hez képest a nettó átsorolási javulással (NRI) értékeljük. Ezenkívül a FIT-alapú kockázati modell és a FIT hozamát a FIT küszöbértékek széles tartományában értékelik, és becsülik és fejezik ki az észlelt előrehaladott neopláziák 1000 meghívottra jutó (szűrési szándéka) és perenkénti számában. 1000 kolonoszkópia (protokollonként). A hozamkülönbségeket chi-négyzet teszt segítségével teszteljük. Minden olyan hiányzó adat, amelyet a kockázati modell bemeneteként kíván használni, „0”-nak minősül.

ETIKAI SZEMPONTOK A vizsgálatot a Helsinki Nyilatkozat (2008. októberi verzió) és a lakossági szűrési törvény (WBO) elvei szerint végezzük. A tanulmány elvégzésére a Holland Egészségügyi Tanács és a holland egészségügyi miniszter engedélyt adott.