Kombinere risikofaktorer og fekal immunokjemisk testing i kolorektal kreftscreening: en randomisert kontrollert studie

INNLEDNING OG BEGRUNDELSE Kolorektal kreft (CRC) er den tredje hyppigste diagnostiserte kreften på verdensbasis, med 1,4 millioner nye tilfeller hvert år. Dødeligheten av CRC er estimert til rundt 40%. For å redusere forekomsten av CRC og for å redusere de negative konsekvensene forbundet med CRC, har metoder for tidlig påvisning av (pre)maligne kolorektale lesjoner blitt omfattende undersøkt og implementert. Koloskopi er referansestandarden for påvisning av avansert neoplasi, men den krever utdannede endoskopister, bærer en høy belastning, har en risiko for komplikasjoner hos pasienter og øker samfunnskostnadene.

De fleste screeningsprogrammer bruker metoder for å velge screeningdeltakere med høy risiko for avansert neoplasi for koloskopi. En slik metode er påvisning av blod i avføring med fekale immunkjemiske tester (FITs).

Flere landsdekkende screeningprogrammer er nå implementert ved hjelp av FIT, inkludert ett i Nederland. I det nederlandske CRC-screeningprogrammet, ved bruk av en FIT-terskel på 47 µg Hb/g feces, er sensitiviteten til FIT ved påvisning av CRC 85,5 %. Følsomheten til FIT ved påvisning av avansert neoplasi (AN) er imidlertid vesentlig lavere: 38 %.

FIT-basert screening genererer også et høyt antall falske positive, noe som fører til unødvendige koloskopier og plager for disse pasientene. Omtrent 1 av 2 FIT-positive har avansert neoplasi; den første runden av det nederlandske CRC-screeningprogrammet, med en FIT-terskel på 47 µg Hb/g feces, nådde en positiv prediktiv verdi på 54 %.

Tidligere studier har vist eksistensen av kliniske risikofaktorer for CRC, slik som mannlig kjønn, alder, familiehistorie med CRC og røyking. I et ZonMW sponset prosjekt (ZonMW 50-50115-96-521) har gruppen vår vist at høyere alder, mannlig kjønn, en familiehistorie med nære slektninger hvor CRC ble diagnostisert, og aktiv røyking var alle assosiert med tilstedeværelsen av avansert neoplasi (Stegeman et al, Gut, 2014).

Flere CRC-risikomodeller er utviklet ved å bruke disse risikofaktorene, men de fleste viser bare svak diskriminerende kraft. Andre har foreslått risikomodeller som i tillegg inkluderte molekylære markører, økende ytelse og diskriminerende kraft, men disse markørene kan være tungvinte å samle inn og kan være kostbare i forhold til den relativt billige FIT-testen. etterforskerne foreslår å kombinere CRC-risikofaktorer med det kvantitative FIT-resultatet. FIT er en kvantitativ test med variabel grenseverdi, og individer med høyere verdier av fekalt hemoglobin har høyere risiko for å ha avansert neoplasi på bekostning av lavere spesifisitet. Derfor kan det kvantitative resultatet brukes som en vektfaktor i en risikomodell.

Basert på informasjon om disse risikofaktorene for CRC og det kvantitative FIT-resultatet, beregner vår FIT-baserte risikomodell for CRC-screening den personlige risikoen for å ha avansert neoplasi ved koloskopi. Å invitere screeningdeltakere med forhøyet risiko for koloskopi, snarere enn de hvis FIT-resultat overstiger en forhåndsspesifisert terskel, har potensial til å øke effektiviteten og effektiviteten til FIT-basert CRC-screening. Dette krever imidlertid at deltakerne fyller ut spørsmålene om risiko.

Vår hypotese er at integrering av FIT-skåre med kjente risikofaktorer (alder, kjønn, røyking og familiehistorie av CRC) forbedrer antallet deltakere hos hvem avansert neoplasi blir oppdaget, i forhold til antall inviterte. Etterforskerne vil sammenligne en risikobasert tilnærming til screening, som beskrevet ovenfor, med den konvensjonelle FIT-bare screeningen i en randomisert kontrollert screeningstudie.

MÅL Studiehypotesen er at risikobasert CRC-screening overgår signifikant FIT-kun CRC-screening når det gjelder det relative antallet inviterte hos hvem avansert neoplasi påvises ved koloskopi.

Primært forskningsspørsmål: resulterer risikobasert CRC-screening i et høyere relativt antall inviterte hos hvem avansert neoplasi påvises ved koloskopi sammenlignet med CRC-screening kun FIT?

Sekundære forskningsspørsmål:

i) Resulterer risikobasert CRC-screening i et høyere standardisert screeningutbytte hos hvem avansert neoplasi påvises ved koloskopi sammenlignet med CRC-screening kun FIT? ii) Er deltakelsesraten for risikobasert CRC-screening ikke-underordnet sammenlignet med FIT-only-screening? iii) Resulterer risikobasert CRC-screening i et høyere relativt antall inviterte hos hvem avansert neoplasi påvises ved koloskopi sammenlignet med FIT-kun CRC-screening ved høyere FIT-positivitetsterskler (fra 15 µg Hb/g feces)? iv) Resulterer risikobasert CRC-screening i et høyere relativt antall inviterte hvor proksimalt lokalisert avansert neoplasi påvises ved koloskopi sammenlignet med CRC-screening kun FIT?

METODER Etterforskerne vil utføre en randomisert kontrollert studie med 23 000 tilfeldig utvalgte menn og kvinner (i alderen 55 til 75 år) som er kvalifisert for deltakelse i det nasjonale CRC-screeningprogrammet. Alle kvalifiserte deltakere vil være andre gangs inviterte, som bor innenfor en radius på 25 km fra koloskopisenteret Bergman Clinics Amsterdam, som er akkreditert for det nasjonale befolkningsscreeningsprogrammet.

Kvalifiserte individer blir tilfeldig fordelt på 1:1-basis til en invitasjon til enten risikobasert CRC-screening (intervensjonsgruppe) eller FIT-only screening (kontrollgruppe). Randomisering per husstand vil bli gjort før invitasjon. Studieinvitasjoner sendes ut av Foundation of Population Screening Mid-West (BoMW) tidlig i november 2019 før FIT-prøvesettet for det nasjonale screeningprogrammet sendes til studiekohorten fra januar 2020 til april 2020. Studieinvitasjonen er kombinert med en brosjyre som inneholder informasjon om studiedeltakelse. Den vil også inneholde et informert samtykkeskjema, og et en-sides spørreskjema (hvis tildelt intervensjonsarmen) med en selvadressert konvolutt til forskningsfasiliteten. Skjemaet for informert samtykke vil ha en unik studieidentifikasjonskode.

Modellen som etterforskerne skal bruke i denne studien for risikobasert screening er avledet fra en modell utviklet i en primær koloskopi-screeningsstudie (Stegeman et al, Gut, 2014). Etterforskerne har revurdert vår multivariable risikomodell for CRC, med sikte på å forenkle den for daglig praksis. En rekke risikofaktorer (som elementer fra kostholdet) bidro lite til ytelsen til modellen, mens innsamling av nødvendig informasjon viste seg å være ganske kjedelig. Det kvantitative FIT-resultatet, alder, kjønn, familiehistorie og røykeatferd var de mest avgjørende faktorene i modellen.

Denne forenklede FIT-baserte risikomodellen hadde en ytelse som den utvidede modellen i utviklingsdatasettet. I denne studien vil etterforskerne beregne risikoen for å bære avansert neoplasi med vår forenklede FIT-baserte risikomodell, basert på det kvantitative FIT-resultatet, alder, kjønn, familiehistorie og røykeatferd (se nedenfor). Terskelen og forventet positivitetsrate for den risikobaserte modellen vil bli matchet med den forventede positivitetsraten for FIT-only-gruppen.

Regresjonsligning for den oppdaterte modellen:

ln(odds AN) = -4,955073942+0,9196052173*Røyking+0,3364761549* √FIT+0,370575346*familie historie med CRC-0,006934851*FIT+0,0228752117*alder+0,070972656*kjønn

Sannsynlighet for avansert neoplasi:

P (AN)=e^((odds AN))/(1+e^((odds AN))) Hvis inviterte som er allokert til intervensjonsgruppen (dvs. spørreskjema og FIT) returnerer bare spørreskjemaet, de kvalifiserer ikke for en koloskopi. Når samtykkende inviterte i intervensjonsgruppen foretrekker å ikke fylle ut spørreskjemaet, vil FIT-tester bli analysert med et grensesnitt på 15 µg Hb/g feces.

Typen FIT som vil bli brukt er den som brukes i det nederlandske nasjonale screeningprogrammet: FOB-Gold (Sentinel, Italia). FIT-analyser og sending av FIT-resultater vil bli utført i henhold til logistikken som brukes i den nasjonale screeningen. FIT-resultatet og resultatet av spørreskjemaet vil legges inn i en database, for å beregne deltakerens risiko. Alle FIT-positive (≥15 µg Hb/g feces) vil bli henvist til konsultasjon for koloskopi ved regionale endoskopiske sentre. For formålet med denne studien vil FIT-negative, men risikopositive deltakere (dvs. kombinasjonen av resultatene fra spørreskjemaet og det kvantitative FIT-resultatet) også inviteres til konsultasjon for koloskopi.

Koloskopi vil bli utført av endoskopister som er akkreditert for vårt nasjonale screeningprogram og i henhold til nasjonale og internasjonale kvalitetsretningslinjer. Kvalitetsindikatorer og endoskopiske funn vil bli systematisk registrert i en database, i henhold til standardene til det nasjonale screeningprogrammet. Lesjoner vil bli fjernet umiddelbart, hvis mulig, og ellers vil det bli tatt biopsier. Histopatologisk vurdering av disse vevsprøvene vil gi en definitiv diagnose. Data om plassering, størrelse, makroskopisk aspekt, morfologi og polypektomi vil bli registrert for alle tykktarmslesjoner, som vil bli samlet inn og evaluert av en akkreditert GI-patolog i henhold til Wien-kriteriene. Avanserte adenomer er definert som adenomer større enn 10 mm, adenomer med høygradig dysplasi eller adenomer med en villøs komponent på minst 25 %. Råd angående overvåking av koloskopi etter fjerning av adenomatøse polypper, store (≥10 mm) taggete lesjoner eller kreft vil bli gitt til klientene i henhold til den nederlandske CBO-konsensus.

Screening-inviterte kan forlate studien når som helst uansett årsak hvis de ønsker å gjøre det uten konsekvenser. Utforskeren kan beslutte å trekke en screening-invitert fra studien av presserende medisinske årsaker.

STATISTISK ANALYSE

Primært resultat Forskjellen i screeningsutbytte vil bli estimert og uttrykt som en absolutt forskjell per 1000 inviterte, med 95 % konfidensintervall. Etterforskerne vil teste nullhypotesen om ingen forskjell i utbytte mellom intervensjons- og kontrollgruppen ved å bruke kjikvadrattesten.

Sekundært resultat Det standardiserte screeningsutbyttet vil bli beregnet ved å rangere deltakerne i henhold til deres beregnede risiko (i risikobasert screening) og sammenligne utbyttet av risikobasert screening for antall positive som samsvarer med antall FIT-positive med FIT-only. screening med kjikvadrattest. I tillegg vil etterforskerne bruke McNemar-teststatistikken for å teste nullhypotesen om ingen gevinst i screeningsutbytte kun i intervensjonsgruppen, der etterforskerne kan sammenligne henvisninger basert på kun FIT med henvisninger basert på FIT og beregnet risiko.

Deltakelsesraten vil bli beregnet gjennom antall deltakere i forhold til antall inviterte i hver arm. Forskjeller i deltakelsesgrad vil bli vurdert ved hjelp av chi square test. Forskjellen i screeningsutbytte av proksimalt lokalisert avansert neoplasi mellom begge armer vil bli estimert og uttrykt som en absolutt forskjell per 1000 inviterte (med 95 % konfidensintervall). Nullhypotesen om ingen forskjell i utbytte vil bli testet ved hjelp av chi-kvadrat-testen.

Statistisk signifikansnivå P-verdier lavere enn 0,05 vil bli vurdert som statistisk signifikant. All analyse mellom begge armene er basert på intensjon-til-skjerm-prinsippet, med mindre annet er oppgitt. Statistiske analyser vil bli utført ved bruk av R.

Ytterligere resultater Modellytelse sammenlignet med FIT vil bli vurdert med netto reklassifiseringsforbedring (NRI). I tillegg vil utbyttet av den FIT-baserte risikomodellen og FIT-en bli vurdert ved et bredt spekter av FIT-terskler og vil bli estimert og uttrykt som antall påvist avansert neoplasi per 1000 inviterte (intensjon-å-skjerme) og pr. 1000 koloskopier (per protokoll). Forskjeller i utbytte vil bli testet ved hjelp av en chi square test. Eventuelle manglende data som var ment å brukes som input for risikomodellen, vil bli klassifisert som '0'.

ETISKE HENSYN Studien vil bli utført i henhold til prinsippene i Helsinki-erklæringen (versjon oktober 2008) og befolkningsscreeningsloven (WBO). Tillatelse til å gjennomføre denne studien er gitt av det nederlandske helserådet og den nederlandske helseministeren.