Combinaison des facteurs de risque et des tests immunochimiques fécaux dans le dépistage du cancer colorectal : un essai contrôlé randomisé

INTRODUCTION ET JUSTIFICATION Le cancer colorectal (CCR) est le troisième cancer diagnostiqué le plus fréquemment dans le monde, avec 1,4 million de nouveaux cas chaque année. La mortalité du CCR est estimée à environ 40 %. Afin de réduire l'incidence du CCR et d'atténuer les conséquences négatives associées au CCR, des méthodes de détection précoce des lésions colorectales (pré) malignes ont été largement étudiées et mises en œuvre. La coloscopie est la norme de référence pour la détection des néoplasies avancées, mais elle nécessite des endoscopistes formés, représente un lourd fardeau, présente un risque de complications chez les patients et augmente les coûts sociétaux.

La plupart des programmes de dépistage utilisent des méthodes pour sélectionner les participants au dépistage présentant un risque élevé de néoplasie avancée pour la coloscopie. Une de ces méthodes est la détection de sang dans les selles avec des tests immunochimiques fécaux (FIT).

Plusieurs programmes de dépistage à l'échelle nationale ont maintenant été mis en œuvre à l'aide du FIT, dont un aux Pays-Bas. Dans le programme néerlandais de dépistage du CCR, en utilisant un seuil FIT de 47 µg Hb/g de fèces, la sensibilité du FIT dans la détection du CCR est de 85,5 %. La sensibilité du FIT dans la détection des néoplasies avancées (NA) est cependant sensiblement plus faible : 38 %.

Le dépistage basé sur le TIF génère également un nombre élevé de faux positifs, entraînant des coloscopies inutiles et une détresse chez ces patients. Environ 1 FIT-positif sur 2 a une néoplasie avancée ; le premier cycle du programme néerlandais de dépistage du CCR, utilisant un seuil FIT de 47 µg Hb/g fèces, a atteint une valeur prédictive positive de 54 %.

Des études antérieures ont démontré l'existence de facteurs de risque cliniques pour le CCR, tels que le sexe masculin, l'âge, les antécédents familiaux de CCR et le tabagisme. Dans un projet parrainé par ZonMW (ZonMW 50-50115-96-521), notre groupe a montré qu'un âge plus élevé, le sexe masculin, des antécédents familiaux avec des parents proches chez qui le CCR a été diagnostiqué et le tabagisme actif étaient tous associés à la présence d'une néoplasie avancée. (Stegeman et al, Gut, 2014).

Plusieurs modèles de risque de CCR ont été développés en utilisant ces facteurs de risque, mais la plupart ne montrent qu'un faible pouvoir discriminant. D'autres ont proposé des modèles de risque qui incluaient en outre des marqueurs moléculaires, augmentant les performances et le pouvoir discriminatoire, mais ces marqueurs peuvent être lourds à collecter et peuvent être coûteux par rapport au test FIT relativement bon marché. les chercheurs proposent de combiner les facteurs de risque de CCR avec le résultat quantitatif du FIT. Le FIT est un test quantitatif avec un seuil variable, et les individus avec des valeurs d'hémoglobine fécale plus élevées sont plus à risque d'avoir une néoplasie avancée au prix d'une spécificité plus faible. Par conséquent, le résultat quantitatif peut être utilisé comme facteur de pondération dans un modèle de risque.

Sur la base des informations sur ces facteurs de risque de CCR et du résultat quantitatif du FIT, notre modèle de risque basé sur le FIT pour le dépistage du CCR calcule le risque personnel d'avoir une néoplasie avancée lors de la coloscopie. Inviter des participants au dépistage présentant un risque élevé pour une coloscopie, plutôt que ceux dont le résultat FIT dépasse un seuil prédéfini, a le potentiel d'augmenter l'efficacité et l'efficience du dépistage du CCR basé sur FIT. Cependant, cela nécessite que les participants répondent aux questions sur le risque.

Notre hypothèse est que l'intégration du score FIT avec des facteurs de risque connus (âge, sexe, tabagisme et antécédents familiaux de CCR) améliore le nombre de participants chez qui une néoplasie avancée est détectée, par rapport au nombre d'invités. Les chercheurs compareront une approche de dépistage basée sur le risque, telle que décrite ci-dessus, au dépistage conventionnel FIT uniquement dans un essai de dépistage contrôlé randomisé.

OBJECTIFS L'hypothèse de l'étude est que le dépistage du CCR basé sur le risque surpasse de manière significative le dépistage du CCR par FIT uniquement en termes de nombre relatif d'invités chez qui une néoplasie avancée est détectée à la coloscopie.

Question de recherche principale : le dépistage du CCR basé sur le risque entraîne-t-il un nombre relatif plus élevé d'invités chez qui une néoplasie avancée est détectée lors de la coloscopie par rapport au dépistage du CCR uniquement par FIT ?

Questions de recherche secondaires :

i) Le dépistage du CCR basé sur le risque entraîne-t-il un rendement de dépistage standardisé plus élevé chez qui une néoplasie avancée est détectée à la coloscopie par rapport au dépistage du CCR uniquement par FIT ? ii) Le taux de participation au dépistage du CCR basé sur le risque est-il non inférieur à celui du dépistage TIF uniquement ? iii) Le dépistage du CCR basé sur le risque entraîne-t-il un nombre relatif plus élevé d'invités chez qui une néoplasie avancée est détectée lors de la coloscopie par rapport au dépistage du CCR uniquement par FIT à des seuils de positivité FIT plus élevés (à partir de 15 µg Hb/g de fèces) ? iv) Le dépistage du CCR basé sur le risque entraîne-t-il un nombre relatif plus élevé d'invités chez qui une néoplasie avancée localisée de manière proximale est détectée lors de la coloscopie par rapport au dépistage du CCR uniquement par FIT ?

MÉTHODES Les enquêteurs réaliseront un essai contrôlé randomisé auprès de 23 000 hommes et femmes sélectionnés au hasard (âgés de 55 à 75 ans) éligibles pour participer au programme national de dépistage du CCR. Tous les participants éligibles seront invités pour la deuxième fois, vivant dans un rayon de 25 km du centre de coloscopie Bergman Clinics Amsterdam, qui est accrédité pour le programme national de dépistage de la population.

Les personnes éligibles sont réparties au hasard sur une base 1: 1 à une invitation pour le dépistage du CCR basé sur le risque (groupe d'intervention) ou le dépistage FIT uniquement (groupe témoin). La randomisation par foyer se fera avant l'invitation. Les invitations à l'étude sont envoyées par la Foundation of Population Screening Mid-West (BoMW) début novembre 2019 avant d'envoyer le kit d'échantillons FIT du programme national de dépistage à la cohorte d'étude de janvier 2020 à avril 2020. L'invitation à l'étude est accompagnée d'un dépliant contenant des informations sur la participation à l'étude. Il contiendra également un formulaire de consentement éclairé et un questionnaire d'une page (si attribué au bras d'intervention) avec une enveloppe pré-adressée à l'établissement de recherche. Le formulaire de consentement éclairé portera un code d'identification d'étude unique.

Le modèle que les chercheurs utiliseront dans cette étude pour le dépistage basé sur le risque est dérivé d'un modèle développé dans un essai de dépistage par coloscopie primaire (Stegeman et al, Gut, 2014). Les chercheurs ont réévalué notre modèle de risque multivariable pour le CCR, dans le but de le simplifier pour la pratique quotidienne. Un certain nombre de facteurs de risque (tels que des éléments provenant de l'alimentation) ont peu contribué à la performance du modèle, alors que la collecte des informations nécessaires s'est avérée plutôt fastidieuse. Le résultat quantitatif FIT, l'âge, le sexe, les antécédents familiaux et le comportement tabagique étaient les facteurs les plus décisifs du modèle.

Ce modèle de risque simplifié basé sur FIT avait une performance similaire à celle du modèle étendu dans l'ensemble de données de développement. Dans cette étude, les chercheurs calculeront le risque d'héberger une néoplasie avancée avec notre modèle de risque simplifié basé sur le FIT, basé sur le résultat quantitatif du FIT, l'âge, le sexe, les antécédents familiaux et le comportement tabagique (voir ci-dessous). Le seuil et le taux de positivité attendu du modèle basé sur le risque seront mis en correspondance avec le taux de positivité attendu du groupe FIT uniquement.

Équation de régression du modèle mis à jour :

ln(cote AN) = -4,955073942+0,9196052173*Fumer+0,3364761549* √FIT+0.370575346*famille histoire de CRC-0.006934851*FIT+0.0228752117*âge+0.070972656*sexe

Probabilité de néoplasie avancée :

P (AN)=e^((odds AN))/(1+e^((odds AN))) Si les invités qui sont affectés au groupe d'intervention (c'est-à-dire questionnaire et FIT) ne renvoient que le questionnaire, ils ne sont pas admissibles à une coloscopie. Lorsque les invités consentants du groupe d'intervention préfèrent ne pas remplir le questionnaire, les tests FIT seront analysés à un seuil de 15 µg Hb/g de matières fécales.

Le type de FIT qui sera utilisé est celui utilisé dans le programme national de dépistage néerlandais : FOB-Gold (Sentinel, Italie). Les analyses FIT et l'envoi des résultats FIT seront effectués selon la logistique utilisée dans le dépistage national. Le résultat FIT et le résultat du questionnaire seront saisis dans une base de données, pour calculer le risque du participant. Tous les FIT positifs (≥15 µg Hb/g fèces) seront référés pour consultation pour coloscopie dans les centres régionaux d'endoscopie. Pour les besoins de cette étude, les participants FIT négatifs mais à risque positif (c'est-à-dire la combinaison des résultats du questionnaire et du résultat quantitatif FIT) seront également invités à consulter pour une coloscopie.

La coloscopie sera effectuée par des endoscopistes accrédités pour notre programme national de dépistage et selon les directives de qualité nationales et internationales. Les indicateurs de qualité et les résultats endoscopiques seront systématiquement enregistrés dans une base de données, selon les normes du programme national de dépistage. Les lésions seront immédiatement enlevées, si possible, et sinon des biopsies seront obtenues. L'évaluation histopathologique de ces échantillons de tissus fournira un diagnostic définitif. Les données sur l'emplacement, la taille, l'aspect macroscopique, la morphologie et la polypectomie seront enregistrées pour toutes les lésions coliques, qui seront collectées et évaluées par un pathologiste gastro-intestinal accrédité selon les critères de Vienne. Les adénomes avancés sont définis comme des adénomes de plus de 10 mm, des adénomes avec une dysplasie de haut grade ou des adénomes avec une composante villeuse d'au moins 25 %. Des conseils concernant la coloscopie de surveillance après l'ablation de polypes adénomateux, de grandes lésions dentelées (≥ 10 mm) ou d'un cancer seront donnés aux clients conformément au consensus néerlandais du CBO.

Les personnes invitées au dépistage peuvent quitter l'étude à tout moment pour n'importe quelle raison si elles le souhaitent sans aucune conséquence. L'investigateur peut décider de retirer un participant au dépistage de l'étude pour des raisons médicales urgentes.

ANALYSES STATISTIQUES

Résultat principal La différence de rendement de dépistage sera estimée et exprimée sous forme de différence absolue pour 1 000 invités, avec des intervalles de confiance à 95 %. Les enquêteurs testeront l'hypothèse nulle d'absence de différence de rendement entre le groupe d'intervention et le groupe témoin à l'aide du test du chi carré.

Résultat secondaire Le rendement du dépistage standardisé sera calculé en classant les participants en fonction de leur risque calculé (dans le dépistage basé sur le risque) et en comparant le rendement du dépistage basé sur le risque pour le nombre de positifs qui correspond au nombre de FIT-positifs avec FIT uniquement dépistage avec un test du chi carré. De plus, les enquêteurs utiliseront la statistique du test de McNemar pour tester l'hypothèse nulle d'aucun gain de rendement de dépistage dans le groupe d'intervention uniquement, où les enquêteurs peuvent comparer les renvois basés sur le FIT uniquement avec les renvois basés sur le FIT et le risque calculé.

Le taux de participation sera calculé en fonction du nombre de participants par rapport au nombre d'invités dans chaque bras. Les différences de taux de participation seront évaluées à l'aide du test du chi carré. La différence de rendement de dépistage des néoplasies avancées situées de manière proximale entre les deux bras sera estimée et exprimée sous forme de différence absolue pour 1 000 invités (avec des intervalles de confiance à 95 %). L'hypothèse nulle d'absence de différence de rendement sera testée à l'aide du test du chi carré.

Les valeurs P de niveau de signification statistique inférieures à 0,05 seront considérées comme statistiquement significatives. Toutes les analyses entre les deux bras sont basées sur le principe de l'intention de filtrer, sauf indication contraire. Les analyses statistiques seront effectuées à l'aide de R.

Résultats supplémentaires La performance du modèle par rapport au FIT sera évaluée avec l'amélioration nette de la reclassification (NRI). De plus, le rendement du modèle de risque basé sur le FIT et le FIT seront évalués à une large gamme de seuils FIT et seront estimés et exprimés en nombre de néoplasies avancées détectées pour 1 000 invités (intention de dépistage) et par 1 000 coloscopies (par protocole). Les différences de rendement seront testées à l'aide d'un test du chi carré. Toute donnée manquante destinée à être utilisée comme entrée pour le modèle de risque sera classée comme « 0 ».

CONSIDÉRATIONS ÉTHIQUES L'étude sera menée conformément aux principes de la Déclaration d'Helsinki (version octobre 2008) et de la loi sur le dépistage dans la population (WBO). L'autorisation de mener cette étude a été accordée par le Conseil néerlandais de la santé et le ministre néerlandais de la Santé.