Niraparib 和 Dostarlimab 用于治疗胚系或体细胞 BRCA1/2 和 PALB2 突变的转移性胰腺癌

纳入标准：

• 由任何商业或机构测试平台确定，我们提出的基因面板中的任何一个基因中存在种系有害突变或体细胞有害突变。 注意：体细胞突变可能是基于组织的测试或基于循环肿瘤 DNA (ctDNA) 的检测。 决定资格的 6 个基因是：BRCA1/2、PALB2、BARD1、RAD51c、RAD51d
• 提供书面知情同意书
• 转移性胰腺导管腺癌诊断的组织学/细胞学确认

• 至少一个但不超过两个先前的转移性疾病全身治疗线（维持治疗不被视为治疗线）

  • 注意：之前未接受过任何化疗的患者可以拒绝化疗并被视为符合条件。 必须记录这种拒绝及其拒绝的原因
• 接受铂剂作为一线或二线治疗的一部分（除非有禁忌症）
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0 或 1
• 血清肌酐 =< 1.5 x 正常上限 (ULN) 或估计的肾小球滤过率 (eGFR) >= 60 mL/min 使用 Cockcroft-Gault 方程（=< 注册前 14 天）
• 血红蛋白 >= 9.0 g/dL（=< 注册前 14 天）
• 中性粒细胞绝对计数 >= 1500/uL（=< 注册前 14 天：）
• 血小板 >= 100 x 10^9/L（=< 注册前 14 天）
• 总胆红素 =< 1.5 x ULN，（2.0 x ULN 对于患有吉尔伯特病的受试者）（=< 注册前 14 天：）
• 天冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) =< 2.5 x ULN（对于有肝转移的受试者 =< 5 x ULN）（=< 注册前 14 天）。 注意：允许重复测试一次以满足资格。 如果需要更多测试，请与首席研究员 (PI) 讨论
• 国际标准化比值 (INR) 或凝血酶原时间 (PT) =< 1.5 x ULN，除非患者正在接受抗凝治疗，只要 PT 或部分凝血活酶 (PTT) 在抗凝剂预期使用的治疗范围内。 活化部分凝血活酶时间 (aPTT) =< 1.5 x ULN，除非患者正在接受抗凝治疗，只要 PT 或 PTT 在抗凝剂预期使用的治疗范围内（=< 注册前 14 天）
• 根据 iRECIST 的可评估或可测量疾病
• 预期寿命 >= 3 个月
• 愿意同意转化研究

• 愿意对适合活检的肿瘤病变进行重复活检

  • 注意：虽然活检是强制性的，但如果没有病变适合活检，或者由于安全原因无法进行活检，则允许受试者参加
• 愿意在研究期间或最后一剂研究治疗后 90 天内不献血
• 愿意在研究期间或最后一剂研究治疗后 90 天内不进行母乳喂养
• 妊娠试验阴性 =< 注册前 7 天，仅适用于有生育能力的人

排除标准：

• 已知对研究治疗的任何成分（niraparib 和/或 TSR-042 或类似药物）过敏
• 既往接受过 PARP 抑制和免疫疗法（CTLA-4 或抗 PD1/PD-L1 疗法）的联合治疗。 允许使用 PARP 抑制剂和/或免疫疗法进行单一疗法的既往治疗。 不允许将 PARPi 或 PD1 抑制剂作为入组前的最新治疗
• 患者经历了 >= 3 级免疫相关不良事件 (AE) 与先前的免疫治疗，除了非临床显着的实验室异常
• 放疗 =< 首次研究治疗前 2 周或放射性核素治疗 =< 首次研究治疗前 4 周
• 注册前 30 天内和/或预计在研究期间接种减毒活疫苗
• 研究者认为会妨碍参与试验的已知脑转移、不受控制的癫痫症或活动性神经系统疾病。 接受过脑转移治疗的受试者可以入组
• 需要造血干细胞抢救的同种异体骨髓移植或大剂量化疗

• 注册前接受输血（血小板或红细胞）=< 4 周

  • 注意：如果患者在尼拉帕尼首次给药前接受输血 =< 4 周，也被视为不符合资格

• 注册前接受过集落刺激因子（例如，粒细胞集落刺激因子、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子或重组促红细胞生成素）=< 4 周

  • 注意：如果患者在尼拉帕尼首次给药前接受了集落刺激因子 =< 4 周，则他们也被视为不合格
• 已知的 3 级或 4 级贫血、中性粒细胞减少症或血小板减少症由于之前的化疗持续 > 4 周并且与最近的治疗相关
• 骨髓增生异常综合征 (MDS) 或急性髓性白血病 (AML) 的已知病史
• = 自接受另一种研究药物治疗或抗癌治疗后 4 周，或时间间隔少于研究药物的至少 5 个半衰期（以较短者为准），或恢复不充分（根据研究者的判断）研究者）由于这种先前施用的药物引起的不良事件，除了开始方案治疗之前的脱发。 双膦酸盐疗法和核因子 kappa-β 受体激活剂配体 (RANKL) 抑制剂不被认为是抗癌疗法
• 先前干预的毒性和/或并发症的恢复不充分，包括根据研究者的判断进行的大手术。 注册后最多允许进行 3 周的小手术
• 原发性或继发性免疫缺陷，包括免疫抑制性疾病和免疫抑制剂量的皮质类固醇（例如，在首次研究治疗前的 2 周内，泼尼松每天 > 20 毫克）或其他免疫抑制药物的剂量水平根据研究者的判断会排除参与注册前 4 周。 不会排除在高效抗逆转录病毒疗法 (HAART) 下稳定的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 受试者
• 参与者已知患有活动性乙型肝炎（例如，乙型肝炎表面抗原 [HBsAg] 反应性）或丙型肝炎（例如，检测到丙型肝炎病毒 [HCV] 核糖核酸 [定性]）
• 怀孕或哺乳期
• 具有临床意义的活动性细菌感染，根据研究者的判断，受试者不希望参加研究

• 有生育能力的人（POCBP）或性伴侣为 POCBP 且有生育能力的人不愿意或不能在研究开始前至少 1 个月、研究期间以及至少最后一次研究药物给药后至少 180 天。 非生育潜力定义如下（除医学原因外）：

  • >= 45 岁并且没有月经 > 1 年
  • 闭经时间 < 2 年且无子宫切除术和卵巢切除术病史的患者在筛选评估时卵泡刺激素值必须在绝经后范围内
  • 子宫切除术后、双侧卵巢切除术后或输卵管结扎术后。 记录在案的子宫切除术或卵巢切除术必须通过实际手术的医疗记录或超声波确认。 输卵管结扎必须通过实际手术的医疗记录得到确认，否则患者必须愿意在整个研究过程中使用适当的屏障方法，从筛选访问开始到最后一次研究治疗剂量后的 180 天。 必须在站点的源文档中适当地捕获信息。 注意：如果这是患者公认的首选避孕方法，则可以禁欲
• 研究者认为会妨碍参与研究的病史或活动性结核病（结核杆菌）
• 研究者判断会干扰尼拉帕尼吸收的任何胃肠病症

• 活动的、已知的或疑似不稳定的自身免疫疾病被排除在本研究之外。 此标准的例外情况是所有在过去 3 个月内使用皮质类固醇（=< 泼尼松 20 毫克或等效药物）保持稳定的自身免疫性疾病，然后才允许参加首次研究治疗。 不需要主动免疫抑制的自身免疫性疾病患者也可以入组

  • 注：引起自身免疫现象的副肿瘤性疾病不属于自身免疫性疾病，允许入组
• 严重不受控制的医学障碍、活动性感染或精神障碍的证据，根据研究者的判断，使受试者不希望参加研究或会危及对方案的遵守。 示例包括但不限于不受控制的室性心律失常、近期（90 天内）心肌梗塞、不受控制的严重癫痫症、不稳定的脊髓压迫、上腔静脉综合征或任何禁止获得知情同意的精神疾病
• 首次研究治疗前 2 年内需要积极全身治疗的既往恶性肿瘤。 例外情况是：成功治疗了皮肤鳞状细胞癌、浅表性膀胱癌和宫颈原位癌。 由于 BRCA 1/2 或 PALB2 的患者可能患有其他肿瘤，只要他们得到了明确的治疗，就不会被视为排除