Niraparib ja dostarlimabi sukusolujen tai somaattisen BRCA1/2- ja PALB2-mutaation aiheuttaman metastaattisen haimasyövän hoitoon

Sisällyttämiskriteerit:

• Joko ituradan haitallisen mutaation tai somaattisen haitallisen mutaation esiintyminen missä tahansa ehdottamamme geenipaneelimme geeneissä minkä tahansa kaupallisesti saatavilla olevan tai laitoksen testausalustan perusteella. Huomautus: Somaattinen mutaatio voi olla joko kudospohjainen testi tai kiertävä kasvain DNA (ctDNA) -pohjainen määritys. 6 geeniä, jotka määrittäisivät kelpoisuuden ovat: BRCA1/2, PALB2, BARD1, RAD51c, RAD51d
• Anna kirjallinen tietoinen suostumus
• Histologinen/sytologinen vahvistus metastaattisen haiman duktaalisen adenokarsinooman diagnoosille

• Vähintään yksi mutta enintään kaksi aikaisempaa systeemistä hoitolinjaa metastaattisen taudin hoitoon (ylläpitohoitoa ei pidetä hoitolinjana)

  • Huomautus: Potilaat, jotka eivät ole saaneet aiempaa kemoterapiaa, voivat kieltäytyä kemoterapiasta ja katsoa kelpoisiksi. Tämä kieltäytyminen ja kieltäytymisen syy on dokumentoitava
• saanut platinaainetta osana ensimmäisen tai toisen linjan hoitoa (ellei se ole vasta-aiheista)
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​on 0 tai 1
• Seerumin kreatiniini = < 1,5 x normaalin yläraja (ULN) tai arvioitu glomerulussuodatusnopeus (eGFR) >= 60 ml/min Cockcroft-Gault-yhtälöä käyttäen (=< 14 päivää ennen rekisteröintiä)
• Hemoglobiini >= 9,0 g/dl (=< 14 päivää ennen rekisteröintiä)
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä >= 1500/uL (=< 14 päivää ennen rekisteröintiä:)
• Verihiutaleet >= 100 x 10^9/l (=< 14 päivää ennen rekisteröintiä)
• Kokonaisbilirubiini = < 1,5 x ULN, (2,0 x ULN Gilbertin tautia sairastavilla) (=< 14 päivää ennen rekisteröintiä:)
• Aspartaattitransaminaasi (AST) ja alaniinitransaminaasi (ALT) = < 2,5 x ULN (potilailla, joilla on maksametastaaseja = < 5 x ULN) (=< 14 päivää ennen rekisteröintiä). Huomautus: Kerran uusintatestaus kelpoisuuden täyttämiseksi on sallittu. Jos tarvitaan lisää testejä, keskustele päätutkijan (PI) kanssa.
• Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) tai protrombiiniaika (PT) = < 1,5 x ULN, ellei potilas saa antikoagulanttihoitoa niin kauan kuin PT tai osittainen tromboplastiini (PTT) on antikoagulanttien aiotun käytön terapeuttisella alueella. Aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) = < 1,5 x ULN, ellei potilas saa antikoagulanttihoitoa niin kauan kuin PT tai PTT on antikoagulanttien suunnitellun käytön terapeuttisella alueella (=< 14 päivää ennen rekisteröintiä)
• Arvioitavissa oleva tai mitattavissa oleva sairaus iRECISTin mukaan
• Elinajanodote >= 3 kuukautta
• Halukkuus suostua translaatiotutkimuksiin

• Halukkuus tehdä toistuvia biopsioita kasvainvaurioista, jotka voidaan tehdä biopsialla

  • Huomautus: Vaikka koepalat ovat pakollisia, koehenkilöt voivat osallistua, jos leesioista ei voida ottaa biopsiaa tai jos biopsia ei ole mahdollista turvallisuuden vuoksi
• Halukkuus olla luovuttamatta verta tutkimuksen aikana tai 90 päivään viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen
• Halukkuus olla imettämättä tutkimuksen aikana tai 90 päivää viimeisen tutkimushoitoannoksen jälkeen
• Negatiivinen raskaustesti =< 7 päivää ennen ilmoittautumista, vain hedelmällisessä iässä oleville

Poissulkemiskriteerit:

• Tunnettu yliherkkyys jollekin tutkimushoitojen aineosalle (joko niraparibille ja/tai TSR-042:lle tai vastaaville lääkkeille)
• Aiempi hoito PARP-estämisen ja immunoterapian yhdistelmällä (joko CTLA-4- tai anti-PD1/PD-L1-hoidot). Aiempi hoito, joka koostuu joko PARP-estäjien monoterapiasta ja/tai immunoterapiasta, on sallittu. PARPi- tai PD1-inhibiittorihoito viimeisimpänä hoitona ennen ilmoittautumista ei ole sallittua
• Potilaalla oli >= asteen 3 immuunijärjestelmään liittyviä haittavaikutuksia (AE) aikaisemman immunoterapian yhteydessä, lukuun ottamatta ei-kliinisesti merkittäviä laboratoriopoikkeavuuksia
• Sädehoito = < 2 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimushoitoa tai radionuklidihoitoa = < 4 viikkoa ensimmäisestä tutkimushoidosta
• Elävän heikennetyn rokotteen antaminen 30 päivän sisällä ennen rekisteröintiä ja/tai odotettavissa tutkimusjakson aikana
• Tunnetut aivometastaasit, hallitsemattomat kohtaushäiriöt tai aktiivinen neurologinen sairaus, jotka tutkijan mielestä estäisivät osallistumisen tutkimukseen. Koehenkilöt, joilla on hoidettuja aivometastaaseja, voivat ilmoittautua
• Allogeeninen luuytimensiirto tai suuriannoksinen kemoterapia, joka vaatii hematopoieettisten kantasolujen pelastamista

• Sai verensiirron (verihiutaleet tai punasolut) = < 4 viikkoa ennen rekisteröintiä

  • HUOMAA: potilaiden katsotaan myös kelpaamattomiksi, jos he ovat saaneet verensiirron = < 4 viikkoa ennen ensimmäistä niraparib-annosta

• Saadut pesäkkeitä stimuloivat tekijät (esim. granulosyyttipesäkkeitä stimuloiva tekijä, granulosyyttimakrofagipesäkkeitä stimuloiva tekijä tai rekombinantti erytropoietiini) = < 4 viikkoa ennen rekisteröintiä

  • HUOMAUTUS: Potilaita ei pidetä myöskään kelvollisina, jos he ovat saaneet pesäkkeitä stimuloivia tekijöitä = < 4 viikkoa ennen ensimmäistä niraparib-annosta
• Tunnettu asteen 3 tai 4 anemia, neutropenia tai trombosytopenia aiemmasta kemoterapiasta, joka jatkui yli 4 viikkoa ja liittyi viimeisimpään hoitoon
• Tunnettu myelodysplastinen oireyhtymä (MDS) tai akuutti myelooinen leukemia (AML)
• =< 4 viikkoa toisen tutkimuslääkkeen tai syövän vastaisen hoidon saamisesta tai aikavälillä, joka on alle vähintään 5 tutkittavan aineen puoliintumisaikaa (sen mukaan kumpi on lyhyempi), tai riittämätön toipuminen (lääkärin arvion mukaan) tutkija) haitallisista tapahtumista, jotka johtuvat tällaisesta aiemmin annetusta aineesta, lukuun ottamatta hiustenlähtöä ennen protokollahoidon aloittamista. Bisfosfonaattihoitoa ja ydintekijä kappa-Β ligandin (RANKL) estäjien reseptoriaktivaattoria ei pidetä syövän vastaisena hoitona
• Riittämätön toipuminen myrkyllisyydestä ja/tai aikaisempien interventioiden komplikaatioista, mukaan lukien suuresta leikkauksesta johtuva tutkijan harkinta. Pieni leikkaus sallittu enintään 3 viikkoa ilmoittautumisesta
• Primaarinen tai sekundaarinen immuunipuutos, mukaan lukien immuunivastetta heikentävä sairaus, ja immunosuppressiiviset annokset kortikosteroideja (esim. prednisoni > 20 mg päivässä 2 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimushoitoa) tai muita immunosuppressiivisia lääkkeitä annoksilla, jotka tutkijan harkinnan mukaan estävät osallistumisen viimeiset 4 viikkoa ennen ilmoittautumista. Potilaita, joilla on ihmisen immuunikatovirus (HIV) ja jotka ovat stabiileja erittäin aktiivisessa antiretroviraalisessa hoidossa (HAART), ei suljeta pois.
• Osallistujalla on tiedossa aktiivinen hepatiitti B (esim. hepatiitti B -pinta-antigeeni [HBsAg] reaktiivinen) tai hepatiitti C (esim. C-hepatiittiviruksen [HCV] ribonukleiinihappo [laadullinen] on havaittu)
• Raskaana oleva tai imettävä
• Kliinisesti merkittävät, aktiiviset, bakteeri-infektiot, jotka tutkijan arvion mukaan tekevät koehenkilön ei-toivottua tutkimukseen osallistumisen

• Hedelmällisessä iässä olevat henkilöt (POCBP) tai raskauteen kykenevät henkilöt, joiden seksikumppanit ovat POCBP:itä ja jotka eivät halua tai pysty käyttämään tehokasta ehkäisymenetelmää vähintään kuukauden aikana ennen tutkimukseen tuloa, tutkimuksen keston ajan ja vähintään 180 päivää viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen. Lapsettomuus määritellään seuraavasti (muista kuin lääketieteellisistä syistä):

  • >= 45-vuotias ja kuukautisia ei ole ollut yli 1 vuoteen
  • Potilailla, joilla on ollut amenorreaa alle 2 vuotta ilman kohdun ja munanpoiston leikkausta, tulee olla follikkelia stimuloivan hormonin arvon postmenopausaalisella alueella seulonnan arvioinnissa
  • Kohdunpoiston, kahdenvälisen munanpoiston tai munanjohtimen ligaation jälkeinen. Dokumentoitu kohdun tai munanpoiston poisto on vahvistettava lääketieteellisillä tiedoilla varsinaisesta toimenpiteestä tai vahvistettava ultraäänellä. Munasoluligaatio on vahvistettava lääketieteellisillä tiedoilla varsinaisesta toimenpiteestä, muuten potilaan on oltava valmis käyttämään riittävää estemenetelmää koko tutkimuksen ajan seulontakäynnistä alkaen 180 päivään viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen. Tiedot on kerättävä asianmukaisesti sivuston lähdeasiakirjoihin. Huomautus: Raittius on hyväksyttävää, jos tämä on vakiintunut ja suositeltu ehkäisymenetelmä potilaalle
• Tauti tai aktiivinen tuberkuloosi (Bacillus tuberculosis), joka tutkijoiden mielestä estäisi osallistumisen tutkimukseen
• Kaikki maha-suolikanavan sairaudet, jotka tutkijan arvion mukaan voisivat häiritä niraparibin imeytymistä

• Aktiiviset, tunnetut tai epäillyt epästabiilit autoimmuunisairaudet jätetään tämän tutkimuksen ulkopuolelle. Poikkeuksia tähän kriteeriin ovat kaikki autoimmuunisairaudet, jotka ovat pysyneet vakaina viimeisten 3 kuukauden aikana kortikosteroideilla (=< prednisonia 20 mg tai vastaava) ennen ensimmäistä tutkimushoitoa, voivat osallistua. Myös potilaat, joilla on autoimmuunisairauksia, jotka eivät vaadi aktiivista immunosuppressiota, voivat ilmoittautua

  • Huomautus: Paraneoplastista sairautta autoimmuuniilmiön aiheuttajana ei pidetä autoimmuunisairautena, ja se saa ilmoittautua
• Todisteet vakavasta hallitsemattomasta lääketieteellisestä häiriöstä, aktiivisesta infektiosta tai mielenterveyshäiriöstä, joka tutkijan arvion mukaan tekee tutkittavan tutkimukseen osallistumisen epätoivottavaksi tai joka vaarantaisi protokollan noudattamisen. Esimerkkejä ovat muun muassa hallitsematon kammiorytmi, äskettäinen (90 päivän sisällä) sydäninfarkti, hallitsematon vakava kohtaushäiriö, epävakaa selkäytimen kompressio, yläonttolaskimon oireyhtymä tai mikä tahansa psykiatrinen häiriö, joka estää tietoisen suostumuksen hankkimisen
• Aiempi maligniteetti, joka vaati aktiivista systeemistä hoitoa 2 vuoden sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoa. Poikkeuksia ovat: onnistuneesti hoidettu ihon okasolusyöpä, pinnallinen virtsarakon syöpä ja kohdunkaulan in situ karsinooma. Koska potilailla, joilla on BRCA 1/2 tai PALB2, voi olla muita kasvaimia, niin kauan kuin heidät on hoidettu lopullisesti, sitä ei pidetä poissulkemisena