Niraparib i Dostarlimab w leczeniu rozrodczego lub somatycznego raka trzustki z mutacją genów BRCA1/2 i PALB2

Kryteria przyjęcia:

• Obecność szkodliwej mutacji linii zarodkowej lub szkodliwej mutacji somatycznej w którymkolwiek z genów w naszym proponowanym panelu genów, jak określono za pomocą dowolnej dostępnej na rynku lub instytucjonalnej platformy testowej. Uwaga: Mutacja somatyczna może być wynikiem testu tkankowego lub testu opartego na krążącym DNA nowotworu (ctDNA). 6 genów, które określałyby kwalifikowalność, to: BRCA1/2, PALB2, BARD1, RAD51c, RAD51d
• Wyraź pisemną świadomą zgodę
• Histologiczne/cytologiczne potwierdzenie rozpoznania gruczolakoraka przewodowego trzustki z przerzutami

• Co najmniej jedna, ale nie więcej niż dwie wcześniejsze linie leczenia systemowego choroby przerzutowej (leczenie podtrzymujące nie jest uważane za linię leczenia)

  • Uwaga: Pacjenci, którzy nie przeszli wcześniej żadnej chemioterapii, mogą odmówić chemioterapii i zostać uznani za kwalifikujących się. Ta odmowa i powód odmowy musiałyby zostać udokumentowane
• Otrzymał platynę w ramach leczenia pierwszego lub drugiego rzutu (o ile nie ma przeciwwskazań)
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1
• Stężenie kreatyniny w surowicy =< 1,5 x górna granica normy (GGN) lub szacowany wskaźnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) >= 60 ml/min przy użyciu równania Cockcrofta-Gaulta (=< 14 dni przed rejestracją)
• Hemoglobina >= 9,0 g/dL (=< 14 dni przed rejestracją)
• Bezwzględna liczba neutrofili >= 1500/uL (=< 14 dni przed rejestracją :)
• Płytki >= 100 x 10^9/L (=< 14 dni przed rejestracją)
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x ULN, (2,0 x ULN dla osób z chorobą Gilberta) (=< 14 dni przed rejestracją:)
• Transaminaza asparaginianowa (AST) i transaminaza alaninowa (ALT) =< 2,5 x GGN (dla pacjentów z przerzutami do wątroby =< 5 x GGN) (=< 14 dni przed rejestracją). Uwaga: Dozwolone jest jednorazowe powtórzenie testu w celu spełnienia wymagań. Jeśli wymagane są dalsze badania, przedyskutuj to z głównym badaczem (PI)
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) = < 1,5 x GGN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub częściowa tromboplastyna (PTT) mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania leków przeciwzakrzepowych. Czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) =< 1,5 x GGN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania leków przeciwzakrzepowych (=< 14 dni przed rejestracją)
• Ocenialna lub mierzalna choroba według iRECIST
• Oczekiwana długość życia >= 3 miesiące
• Gotowość do wyrażenia zgody na badania translacyjne

• Gotowość do poddania się powtórnym biopsjom zmian nowotworowych nadających się do biopsji

  • Uwaga: Podczas gdy biopsje są obowiązkowe, pacjenci mogą uczestniczyć, jeśli żadne zmiany nie nadają się do biopsji lub jeśli biopsja nie jest możliwa ze względów bezpieczeństwa
• Chęć nieoddawania krwi w trakcie badania lub przez 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku
• Chęć niekarmienia piersią podczas badania lub przez 90 dni po ostatniej dawce badanego leku
• Negatywny test ciążowy wykonany =< 7 dni przed rejestracją, tylko dla osób w wieku rozrodczym

Kryteria wyłączenia:

• Znana nadwrażliwość na jakikolwiek składnik badanych leków (niraparib i/lub TSR-042 lub podobne leki)
• Wcześniejsze leczenie skojarzone hamowaniem PARP i immunoterapią (terapie CTLA-4 lub anty-PD1/PD-L1). Dopuszcza się wcześniejsze leczenie polegające na monoterapii inhibitorami PARP i/lub immunoterapii. Leczenie PARPi lub inhibitorem PD1 jako ostatnim leczeniem przed włączeniem do badania jest niedozwolone
• U pacjenta wystąpiły zdarzenia niepożądane (AE) pochodzenia immunologicznego >= stopnia 3 po wcześniejszej immunoterapii, z wyjątkiem nieklinicznie istotnych nieprawidłowości laboratoryjnych
• Radioterapia =< 2 tygodnie przed pierwszym badanym leczeniem lub leczeniem radionuklidem =< 4 tygodnie przed pierwszym badanym leczeniem
• Podanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed rejestracją i/lub spodziewane w okresie badania
• Znane przerzuty do mózgu, niekontrolowane napady padaczkowe lub czynna choroba neurologiczna, które w opinii badacza utrudniałyby udział w badaniu. Pacjenci z leczonymi przerzutami do mózgu mogą się zapisać
• Allogeniczny przeszczep szpiku kostnego lub chemioterapia wysokodawkowa wymagająca ratowania hematopoetycznych komórek macierzystych

• Otrzymano transfuzję (płytki krwi lub krwinki czerwone) =< 4 tygodnie przed rejestracją

  • UWAGA: pacjenci są również uznawani za niekwalifikujących się, jeśli otrzymali transfuzję =< 4 tygodnie przed pierwszą dawką niraparybu

• Otrzymane czynniki stymulujące tworzenie kolonii (np. czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów, czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów lub rekombinowana erytropoetyna) =< 4 tygodnie przed rejestracją

  • UWAGA: pacjenci są również uznawani za niekwalifikujących się, jeśli otrzymali czynniki stymulujące wzrost kolonii =< 4 tygodnie przed pierwszą dawką niraparybu
• Znana niedokrwistość, neutropenia lub małopłytkowość stopnia 3. lub 4. spowodowana wcześniejszą chemioterapią, która utrzymywała się przez > 4 tygodnie i była związana z ostatnim leczeniem
• Znana historia zespołu mielodysplastycznego (MDS) lub ostrej białaczki szpikowej (AML)
• =< 4 tygodnie od otrzymania leczenia innym badanym lekiem lub terapii przeciwnowotworowej lub w przedziale czasowym krótszym niż co najmniej 5 okresów półtrwania badanego środka (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) lub niewystarczający powrót do zdrowia (według oceny badacz) przed zdarzeniami niepożądanymi spowodowanymi wcześniej podanym środkiem, z wyjątkiem łysienia przed rozpoczęciem terapii zgodnej z protokołem. Terapia bisfosfonianami i inhibitory receptora aktywatora jądrowego czynnika kappa-Β (RANKL) nie są uważane za terapię przeciwnowotworową
• Niewystarczająca rekonwalescencja po toksyczności i/lub powikłaniach po poprzednich interwencjach, w tym z powodu poważnej operacji według oceny badacza. Drobny zabieg dozwolony do 3 tygodni od rejestracji
• Pierwotny lub wtórny niedobór odporności, w tym choroba immunosupresyjna i immunosupresyjne dawki kortykosteroidów (np. prednizon > 20 mg na dobę przez 2 tygodnie przed pierwszym leczeniem w ramach badania) lub inne leki immunosupresyjne w dawkach, które według oceny badacza wykluczają udział w badaniu ostatnie 4 tygodnie przed rejestracją. Pacjenci z ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV), których stan jest stabilny podczas wysoce aktywnej terapii przeciwretrowirusowej (HAART), nie będą wykluczani
• Uczestnik ma znane aktywne zapalenie wątroby typu B (np. antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] reaktywny) lub zapalenie wątroby typu C (np. wykryto kwas rybonukleinowy wirusa zapalenia wątroby typu C [HCV] [jakościowo])
• Ciąża lub karmienie piersią
• Klinicznie istotne, aktywne infekcje bakteryjne, które w ocenie badacza powodują, że udział uczestnika w badaniu jest niepożądany

• Osoby w wieku rozrodczym (POCBP) lub zdolne do zajścia w ciążę, których partnerzy seksualni są POCBP, które nie chcą lub nie mogą stosować skutecznej metody antykoncepcji przez co najmniej 1 miesiąc przed włączeniem do badania, w czasie trwania badania i przez przynajmniej co najmniej 180 dni po ostatniej dawce badanego leku. Niezdolność do zajścia w ciążę definiuje się następująco (powody inne niż medyczne):

  • >= 45 lat i nie miesiączkuje od > 1 roku
  • U pacjentek, które nie miesiączkowały przez < 2 lata bez histerektomii i wycięcia jajników w wywiadzie, w badaniu przesiewowym wartość hormonu folikulotropowego powinna mieścić się w zakresie pomenopauzalnym
  • Po histerektomii, po obustronnym wycięciu jajników lub podwiązaniu jajowodów. Udokumentowana histerektomia lub wycięcie jajników musi być potwierdzone dokumentacją medyczną z faktycznego zabiegu lub potwierdzone badaniem USG. Podwiązanie jajowodów musi być potwierdzone dokumentacją medyczną dotyczącą faktycznej procedury, w przeciwnym razie pacjent musi wyrazić wolę stosowania odpowiedniej metody mechanicznej przez cały okres badania, począwszy od wizyty przesiewowej, przez 180 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Informacje muszą być odpowiednio uchwycone w dokumentach źródłowych witryny. Uwaga: Abstynencja jest dopuszczalna, jeśli jest to uznana i preferowana przez pacjentkę metoda antykoncepcji
• Przebyta lub czynna gruźlica (Bacillus tuberculosis), która w opinii badaczy wykluczałaby udział w badaniu
• Wszelkie dolegliwości żołądkowo-jelitowe, które w ocenie badacza mogłyby zakłócać wchłanianie niraparybu

• Aktywna, znana lub podejrzewana niestabilna choroba autoimmunologiczna jest wykluczona z tego badania. Wyjątkiem od tego kryterium są wszystkie choroby autoimmunologiczne, które utrzymywały się na stabilnym poziomie w ciągu ostatnich 3 miesięcy na kortykosteroidach (=< prednizon 20 mg lub równoważny) przed pierwszym leczeniem w ramach badania. Pacjenci z chorobami autoimmunologicznymi, które nie wymagają aktywnej immunosupresji, również mogą się zapisać

  • Uwaga: Choroba paraneoplastyczna jako przyczyna zjawiska autoimmunologicznego nie będzie uznawana za chorobę autoimmunologiczną i zostanie dopuszczona do rejestracji
• Dowody na poważne niekontrolowane zaburzenie medyczne, aktywną infekcję lub zaburzenie psychiczne, które w ocenie badacza czyni niepożądanym udział uczestnika w badaniu lub zagrażałoby przestrzeganiu protokołu. Przykłady obejmują między innymi niekontrolowane arytmie komorowe, niedawno przebyty (w ciągu 90 dni) zawał mięśnia sercowego, niekontrolowane poważne zaburzenia napadowe, niestabilny ucisk rdzenia kręgowego, zespół żyły głównej górnej lub jakiekolwiek zaburzenie psychiczne uniemożliwiające uzyskanie świadomej zgody
• Wcześniejszy nowotwór złośliwy, który wymagał aktywnego leczenia ogólnoustrojowego w ciągu 2 lat przed pierwszym badanym leczeniem. Wyjątek stanowią: skutecznie leczony rak płaskonabłonkowy skóry, powierzchowny rak pęcherza moczowego oraz rak in situ szyjki macicy. Ponieważ pacjenci z BRCA 1/2 lub PALB2 mogą mieć inne nowotwory, o ile zostali ostatecznie wyleczeni, nie byłoby to uważane za wykluczenie