Niraparib e Dostarlimab per il trattamento del carcinoma pancreatico metastatico mutato BRCA1/2 e PALB2 germinale o somatico

Criterio di inclusione:

• Presenza di una mutazione deleteria della linea germinale o di una mutazione somatica deleteria in uno qualsiasi dei geni nel nostro pannello genetico proposto, come determinato da una qualsiasi delle piattaforme di test disponibili in commercio o istituzionali. Nota: la mutazione somatica potrebbe essere su un test basato sui tessuti o sul test basato sul DNA tumorale circolante (ctDNA). I 6 geni che determinerebbero l'idoneità sarebbero: BRCA1/2, PALB2, BARD1, RAD51c, RAD51d
• Fornire il consenso informato scritto
• Conferma istologica/citologica della diagnosi di adenocarcinoma duttale pancreatico metastatico

• Almeno una ma non più di due linee precedenti di terapia sistemica per la malattia metastatica (la terapia di mantenimento non è considerata una linea di trattamento)

  • Nota: i pazienti che non hanno avuto alcuna chemioterapia precedente possono rifiutare la chemioterapia ed essere considerati idonei. Questo rifiuto e il motivo del rifiuto dovrebbero essere documentati
• Ricevuto un agente al platino come parte del trattamento di prima o seconda linea (a meno che non sia controindicato)
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1
• Creatinina sierica = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN) o velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) >= 60 mL/min utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault (= < 14 giorni prima della registrazione)
• Emoglobina >= 9,0 g/dL (=< 14 giorni prima della registrazione)
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1500/uL (=< 14 giorni prima della registrazione:)
• Piastrine >= 100 x 10^9/L (=< 14 giorni prima della registrazione)
• Bilirubina totale = < 1,5 x ULN, (2,0 x ULN per soggetti con malattia di Gilbert) (= < 14 giorni prima della registrazione:)
• Aspartato transaminasi (AST) e alanina transaminasi (ALT) =< 2,5 x ULN (per soggetti con metastasi epatiche =< 5 x ULN) (=< 14 giorni prima della registrazione). Nota: è consentito ripetere il test una sola volta per soddisfare l'idoneità. Se sono necessari ulteriori test, discutere con il ricercatore principale (PI)
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT) = < 1,5 x ULN a meno che il paziente non stia ricevendo una terapia anticoagulante fintanto che PT o tromboplastina parziale (PTT) rientrano nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti. Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) =< 1,5 x ULN a meno che il paziente non stia ricevendo terapia anticoagulante fintanto che PT o PTT rientrano nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti (=< 14 giorni prima della registrazione)
• Malattia valutabile o misurabile per iRECIST
• Aspettativa di vita >= 3 mesi
• Disponibilità ad acconsentire a studi traslazionali

• Disponibilità a sottoporsi a ripetute biopsie di lesioni tumorali suscettibili di biopsia

  • Nota: sebbene le biopsie siano obbligatorie, i soggetti possono partecipare se nessuna lesione è suscettibile di biopsia o se la biopsia non è possibile per motivi di sicurezza
• Disponibilità a non donare il sangue durante lo studio o per 90 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio
• Disponibilità a non allattare durante lo studio o per 90 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio
• Test di gravidanza negativo eseguito =< 7 giorni prima della registrazione, solo per le persone in età fertile

Criteri di esclusione:

• Ipersensibilità nota a qualsiasi componente dei trattamenti in studio (niraparib e/o TSR-042 o farmaci simili)
• Trattamento precedente con la combinazione di inibizione di PARP e immunoterapia (terapie CTLA-4 o anti-PD1/PD-L1). Sono consentiti precedenti trattamenti consistenti in monoterapia con inibitori di PARP e/o con immunoterapia. Non è consentito il trattamento con inibitore PARPi o PD1 come trattamento più recente prima dell'arruolamento
• Il paziente ha manifestato eventi avversi immuno-correlati (AE) >= grado 3 con precedente immunoterapia, ad eccezione delle anomalie di laboratorio non clinicamente significative
• Radioterapia =< 2 settimane prima del primo trattamento in studio o trattamento con radionuclidi =< 4 settimane del primo trattamento in studio
• Somministrazione di vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della registrazione e/o prevista durante il periodo di studio
• Metastasi cerebrali note, disturbo convulsivo incontrollato o malattia neurologica attiva che secondo l'opinione dello sperimentatore impedirebbe la partecipazione allo studio. I soggetti con metastasi cerebrali trattate possono iscriversi
• Trapianto di midollo osseo allogenico o chemioterapia ad alte dosi che richiedono il salvataggio di cellule staminali emopoietiche

• Ha ricevuto una trasfusione (piastrine o globuli rossi) =<4 settimane prima della registrazione

  • NOTA: i pazienti sono considerati non idonei anche se hanno ricevuto una trasfusione = < 4 settimane prima della prima dose di niraparib

• Ricevuti fattori stimolanti le colonie (ad es. fattore stimolante le colonie di granulociti, fattore stimolante le colonie di granulociti macrofagi o eritropoietina ricombinante) = < 4 settimane prima della registrazione

  • NOTA: i pazienti sono considerati non idonei anche se hanno ricevuto fattori stimolanti le colonie = < 4 settimane prima della prima dose di niraparib
• Anemia nota di grado 3 o 4, neutropenia o trombocitopenia dovuta a precedente chemioterapia che persisteva > 4 settimane ed era correlata al trattamento più recente
• Storia nota di sindrome mielodisplastica (MDS) o leucemia mieloide acuta (AML)
• =<4 settimane dal ricevimento del trattamento con un altro farmaco sperimentale, o terapia antitumorale, o entro un intervallo di tempo inferiore ad almeno 5 emivite dell'agente sperimentale (qualunque sia più breve), o recupero insufficiente (a giudizio del sperimentatore) da eventi avversi dovuti a tale agente precedentemente somministrato, ad eccezione dell'alopecia prima dell'inizio della terapia del protocollo. La terapia con bifosfonati e l'attivatore del recettore del ligando del fattore nucleare kappa-Β (RANKL) non sono considerati terapia antitumorale
• Recupero inadeguato da tossicità e/o complicazioni da precedenti interventi, anche a causa di interventi chirurgici importanti a giudizio dello sperimentatore. Chirurgia minore consentita fino a 3 settimane dalla registrazione
• Immunodeficienza primaria o secondaria, inclusa la malattia immunosoppressiva e dosi immunosoppressive di corticosteroidi (ad es. prednisone > 20 mg al giorno durante le 2 settimane precedenti il ​​primo trattamento in studio) o altri farmaci immunosoppressori a livelli di dose che, a giudizio dello sperimentatore, precluderebbero la partecipazione entro le ultime 4 settimane prima della registrazione. Non saranno esclusi i soggetti con virus dell'immunodeficienza umana (HIV) che sono stabili sulla terapia antiretrovirale altamente attiva (HAART)
• Il partecipante ha un'epatite B attiva nota (ad esempio, l'antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] reattivo) o l'epatite C (ad esempio, viene rilevato l'acido ribonucleico del virus dell'epatite C [HCV] [qualitativo])
• Incinta o in allattamento
• Infezioni batteriche clinicamente significative, attive che, a giudizio dello sperimentatore, rendono indesiderabile la partecipazione del soggetto allo studio

• Persone in età fertile (POCBP) o in grado di provocare una gravidanza i cui partner sessuali sono POCBP che non vogliono o non sono in grado di utilizzare un metodo contraccettivo efficace per almeno 1 mese prima dell'ingresso nello studio, per la durata dello studio e per almeno 180 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio. Il potenziale non fertile è definito come segue (per ragioni diverse da quelle mediche):

  • >= 45 anni e non ha le mestruazioni da > 1 anno
  • Le pazienti che sono state amenorreiche per <2 anni senza storia di isterectomia e ovariectomia devono avere un valore dell'ormone follicolo-stimolante nel range postmenopausale alla valutazione di screening
  • Post-isterectomia, ovariectomia post-bilaterale o legatura post-tubarica. L'isterectomia o ovariectomia documentata deve essere confermata con cartelle cliniche della procedura effettiva o confermata da un'ecografia. La legatura delle tube deve essere confermata con le cartelle cliniche della procedura effettiva, altrimenti il ​​paziente deve essere disposto a utilizzare un metodo di barriera adeguato durante lo studio, a partire dalla visita di screening fino a 180 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio. Le informazioni devono essere acquisite in modo appropriato all'interno dei documenti di origine del sito. Nota: l'astinenza è accettabile se questa è la contraccezione stabilita e preferita per il paziente
• Storia o tubercolosi attiva (Bacillus tuberculosis) che secondo l'opinione degli investigatori precluderebbe la partecipazione allo studio
• Qualsiasi condizione gastrointestinale che, a giudizio dello sperimentatore, interferirebbe con l'assorbimento di niraparib

• Malattie autoimmuni instabili attive, note o sospette, sono escluse da questo studio. Eccezioni a questo criterio sono tutte le malattie autoimmuni che sono rimaste stabili negli ultimi 3 mesi con corticosteroidi (=<prednisone 20 mg o equivalente) prima del primo trattamento in studio. Possono iscriversi anche pazienti con malattie autoimmuni che non richiedono immunosoppressione attiva

  • Nota: la malattia paraneoplastica come causa di fenomeno autoimmune non sarà considerata una malattia autoimmune e potrà iscriversi
• Evidenza di grave disturbo medico incontrollato, infezione attiva o disturbo mentale che, a giudizio dello sperimentatore, rende indesiderabile la partecipazione del soggetto allo studio o che metterebbe a repentaglio il rispetto del protocollo. Gli esempi includono, ma non sono limitati a, aritmia ventricolare incontrollata, infarto del miocardio recente (entro 90 giorni), disturbo convulsivo maggiore incontrollato, compressione instabile del midollo spinale, sindrome della vena cava superiore o qualsiasi disturbo psichiatrico che proibisce l'ottenimento del consenso informato
• Precedente tumore maligno che ha richiesto un trattamento sistemico attivo entro 2 anni prima del primo trattamento in studio. Le eccezioni sono: carcinoma a cellule squamose della pelle trattato con successo, carcinoma superficiale della vescica e carcinoma in situ della cervice. Poiché i pazienti con BRCA 1/2 o PALB2 possono avere altri tumori, purché siano stati trattati definitivamente, non sarebbe considerata un'esclusione