Niraparibe e Dostarlimabe para o tratamento de câncer pancreático metastático metastático germinativo ou somático BRCA1/2 e PALB2

Critério de inclusão:

• Presença de uma mutação deletéria da linhagem germinativa ou mutação deletéria somática em qualquer um dos genes em nosso painel de genes proposto, conforme determinado por qualquer uma das plataformas de teste disponíveis comercialmente ou institucionais. Nota: A mutação somática pode estar em um teste baseado em tecido ou no ensaio baseado em DNA tumoral circulante (ctDNA). Os 6 genes que determinariam a elegibilidade seriam: BRCA1/2, PALB2, BARD1, RAD51c, RAD51d
• Fornecer consentimento informado por escrito
• Confirmação histológica/citológica do diagnóstico de adenocarcinoma ductal pancreático metastático

• Pelo menos uma, mas não mais do que duas linhas anteriores de terapia sistêmica para doença metastática (a terapia de manutenção não é considerada uma linha de tratamento)

  • Observação: Pacientes que não fizeram quimioterapia anterior podem recusar a quimioterapia e ser considerados elegíveis. Essa recusa e o motivo da recusa teriam que ser documentados
• Recebeu um agente de platina como parte do tratamento de primeira ou segunda linha (a menos que contraindicado)
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
• Creatinina sérica =< 1,5 x limite superior do normal (LSN) ou taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) >= 60 mL/min usando a equação de Cockcroft-Gault (=< 14 dias antes do registro)
• Hemoglobina >= 9,0 g/dL (=< 14 dias antes do registro)
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1500/uL (=< 14 dias antes do registro:)
• Plaquetas >= 100 x 10^9/L (=< 14 dias antes do registro)
• Bilirrubina total =< 1,5 x LSN, (2,0 x LSN para indivíduos com doença de Gilbert) (=< 14 dias antes do registro:)
• Aspartato transaminase (AST) e alanina transaminase (ALT) =< 2,5 x LSN (para indivíduos com metástases hepáticas =< 5 x LSN) (=< 14 dias antes do registro). Observação: é permitido repetir o teste uma vez para atender à elegibilidade. Se mais testes forem necessários, discuta com o investigador principal (PI)
• Razão normalizada internacional (INR) ou tempo de protrombina (PT) = < 1,5 x LSN, a menos que o paciente esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou tromboplastina parcial (PTT) esteja dentro da faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes. Tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) =< 1,5 x LSN, a menos que o paciente esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes (=< 14 dias antes do registro)
• Doença avaliável ou mensurável por iRECIST
• Expectativa de vida >= 3 meses
• Vontade de consentir com estudos translacionais

• Vontade de se submeter a biópsias repetidas de lesões tumorais passíveis de biópsia

  • Observação: embora as biópsias sejam obrigatórias, os indivíduos podem participar se nenhuma lesão for passível de biópsia ou se a biópsia não for possível devido à segurança
• Vontade de não doar sangue durante o estudo ou por 90 dias após a última dose do tratamento do estudo
• Vontade de não amamentar durante o estudo ou por 90 dias após a última dose do tratamento do estudo
• Teste de gravidez negativo feito =< 7 dias antes do registro, apenas para pessoas com potencial para engravidar

Critério de exclusão:

• Hipersensibilidade conhecida a qualquer componente dos tratamentos do estudo (seja niraparibe e/ou TSR-042 ou medicamentos similares)
• Tratamento prévio com a combinação de inibição de PARP e imunoterapia (terapias CTLA-4 ou anti-PD1/PD-L1). O tratamento prévio consistindo em monoterapia com inibidores de PARP e/ou com imunoterapia é permitido. O tratamento com inibidor de PARPi ou PD1 como o tratamento mais recente antes da inscrição não é permitido
• O paciente apresentou eventos adversos relacionados ao sistema imunológico >= grau 3 com imunoterapia anterior, com exceção de anormalidades laboratoriais não clinicamente significativas
• Radioterapia =< 2 semanas antes do primeiro tratamento do estudo ou tratamento com radionuclídeo =< 4 semanas do primeiro tratamento do estudo
• Administração de vacina viva atenuada dentro de 30 dias antes do registro e/ou esperada durante o período do estudo
• Metástases cerebrais conhecidas, distúrbio convulsivo descontrolado ou doença neurológica ativa que, na opinião do investigador, impediria a participação no estudo. Indivíduos com metástases cerebrais tratadas podem se inscrever
• Transplante alogênico de medula óssea ou quimioterapia de alta dose que requer resgate de células-tronco hematopoiéticas

• Recebeu transfusão (plaquetas ou hemácias) =< 4 semanas antes do registro

  • NOTA: os pacientes também são considerados inelegíveis se tiverem recebido uma transfusão =< 4 semanas antes da primeira dose de niraparibe

• Recebeu fatores estimulantes de colônias (por exemplo, fator estimulante de colônias de granulócitos, fator estimulante de colônias de macrófagos granulócitos ou eritropoetina recombinante) = < 4 semanas antes do registro

  • NOTA: os pacientes também são considerados inelegíveis se tiverem recebido fatores estimuladores de colônias =< 4 semanas antes da primeira dose de niraparibe
• Anemia de grau 3 ou 4 conhecida, neutropenia ou trombocitopenia devido a quimioterapia anterior que persistiu > 4 semanas e estava relacionada ao tratamento mais recente
• História conhecida de síndrome mielodisplásica (SMD) ou leucemia mielóide aguda (LMA)
• =< 4 semanas desde o início do tratamento com outro medicamento experimental ou terapia anticancerígena, ou dentro de um intervalo de tempo inferior a pelo menos 5 meias-vidas do agente experimental (o que for mais curto), ou recuperação insuficiente (a critério do investigador) de eventos adversos devido a tal agente administrado anteriormente, exceto para alopecia antes de iniciar a terapia de protocolo. A terapia com bisfosfonatos e os inibidores do ativador do receptor do fator nuclear kappa-Β (RANKL) não são considerados terapia anticancerígena
• Recuperação inadequada de toxicidade e/ou complicações de intervenções anteriores, inclusive devido a cirurgia de grande porte, a critério do investigador. Pequenas cirurgias permitidas até 3 semanas a partir do registro
• Imunodeficiência primária ou secundária, incluindo doença imunossupressora e doses imunossupressoras de corticosteroides (por exemplo, prednisona > 20 mg por dia durante 2 semanas antes do primeiro tratamento do estudo) ou outros medicamentos imunossupressores em doses que, a critério do investigador, impediriam a participação dentro nas últimas 4 semanas antes do registro. Indivíduos com vírus da imunodeficiência humana (HIV) estáveis ​​em terapia antirretroviral altamente ativa (HAART) não serão excluídos
• O participante tem hepatite B ativa conhecida (por exemplo, antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] reativo) ou hepatite C (por exemplo, vírus da hepatite C [HCV] ácido ribonucléico [qualitativo] é detectado)
• Grávida ou lactante
• Infecções bacterianas ativas clinicamente significativas que, a critério do investigador, tornam indesejável a participação do sujeito no estudo

• Pessoas com potencial para engravidar (POCBP) ou aquelas capazes de causar gravidez cujos parceiros sexuais são POCBP que não desejam ou não podem usar um método eficaz de contracepção por pelo menos 1 mês antes da entrada no estudo, durante o estudo e por pelo menos menos 180 dias após a última dose do medicamento do estudo. A possibilidade de não engravidar é definida da seguinte forma (por razões que não sejam médicas):

  • >= 45 anos de idade e não menstrua há > 1 ano
  • Pacientes amenorreicas por < 2 anos sem história de histerectomia e ooforectomia devem ter um valor de hormônio folículo estimulante na faixa pós-menopausa na avaliação de triagem
  • Pós-histerectomia, pós-ooforectomia bilateral ou pós-laqueadura tubária. Histerectomia ou ooforectomia documentadas devem ser confirmadas com registros médicos do procedimento real ou confirmadas por ultrassom. A laqueadura deve ser confirmada com registros médicos do procedimento real, caso contrário, a paciente deve estar disposta a usar um método de barreira adequado durante todo o estudo, começando com a visita de triagem até 180 dias após a última dose do tratamento do estudo. As informações devem ser capturadas adequadamente nos documentos de origem do site. Nota: A abstinência é aceitável se esta for a contracepção estabelecida e preferida para o paciente
• Histórico ou tuberculose ativa (Bacillus tuberculosis) que, na opinião dos investigadores, impediria a participação no estudo
• Quaisquer condições gastrointestinais que, a critério do investigador, possam interferir na absorção de niraparibe

• Doença autoimune instável ativa, conhecida ou suspeita, são excluídos deste estudo. Exceções a este critério são todas as doenças autoimunes que permaneceram estáveis ​​nos últimos 3 meses com corticosteroides (=< prednisona 20 mg ou equivalente) antes do primeiro tratamento do estudo podem ser incluídas. Pacientes com doenças autoimunes que não requerem imunossupressão ativa também podem se inscrever

  • Nota: A doença paraneoplásica como causa de fenómeno auto-imune não será considerada como doença auto-imune e é permitida a inscrição
• Evidência de distúrbio médico grave não controlado, infecção ativa ou distúrbio mental que, a critério do investigador, torne indesejável a participação do sujeito no estudo ou que comprometa o cumprimento do protocolo. Os exemplos incluem, mas não estão limitados a, arritmia ventricular descontrolada, infarto do miocárdio recente (dentro de 90 dias), distúrbio convulsivo grave descontrolado, compressão instável da medula espinhal, síndrome da veia cava superior ou qualquer distúrbio psiquiátrico que proíba a obtenção de consentimento informado
• Malignidade anterior que exigiu tratamento sistêmico ativo dentro de 2 anos antes do primeiro tratamento do estudo. As exceções são: carcinoma de células escamosas da pele tratado com sucesso, câncer de bexiga superficial e carcinoma in situ do colo do útero. Como os pacientes com BRCA 1/2 ou PALB2 podem ter outros tumores, desde que tratados definitivamente, isso não seria considerado uma exclusão