Niraparib og Dostarlimab for behandling av kimlinje eller somatisk BRCA1/2 og PALB2 mutert metastatisk bukspyttkjertelkreft

Inklusjonskriterier:

• Tilstedeværelse av enten en skadelig kimlinjemutasjon eller somatisk skadelig mutasjon i et av genene i vårt foreslåtte genpanel, bestemt av en av de kommersielt tilgjengelige eller institusjonelle testplattformene. Merk: Den somatiske mutasjonen kan enten være på en vevsbasert test eller den sirkulerende tumor DNA (ctDNA)-baserte analysen. De 6 genene som vil avgjøre kvalifikasjonen vil være: BRCA1/2, PALB2, BARD1, RAD51c, RAD51d
• Gi skriftlig informert samtykke
• Histologisk/cytologisk bekreftelse av diagnose av metastatisk pankreas duktalt adenokarsinom

• Minst én men ikke mer enn to tidligere linjer med systemisk terapi for metastatisk sykdom (vedlikeholdsbehandling regnes ikke som en behandlingslinje)

  • Merk: Pasienter som ikke har hatt noen tidligere kjemoterapi kan nekte kjemoterapi og anses som kvalifisert. Dette avslaget og årsaken til avslaget må dokumenteres
• Fikk et platinamiddel som en del av første- eller andrelinjebehandling (med mindre kontraindisert)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 eller 1
• Serumkreatinin =< 1,5 x øvre normalgrense (ULN) eller estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR) >= 60 ml/min ved bruk av Cockcroft-Gault-ligningen (=< 14 dager før registrering)
• Hemoglobin >= 9,0 g/dL (=< 14 dager før registrering)
• Absolutt nøytrofiltall >= 1500/uL (=< 14 dager før registrering:)
• Blodplater >= 100 x 10^9/L (=< 14 dager før registrering)
• Totalt bilirubin =< 1,5 x ULN, (2,0 x ULN for personer med Gilberts sykdom) (=< 14 dager før registrering:)
• Aspartattransaminase (AST) og alanintransaminase (ALT) =< 2,5 x ULN (for forsøkspersoner med levermetastaser =< 5 x ULN) (=< 14 dager før registrering). Merk: Gjenta testing én gang for å oppfylle kvalifisering er tillatt. Hvis mer testing er nødvendig, diskuter med hovedetterforsker (PI)
• Internasjonalt normalisert forhold (INR) eller protrombintid (PT) =< 1,5 x ULN med mindre pasienten får antikoagulantbehandling så lenge PT eller partiell tromboplastin (PTT) er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia. Aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x ULN med mindre pasienten får antikoagulantbehandling så lenge PT eller PTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia (=< 14 dager før registrering)
• Evaluerbar eller målbar sykdom per iRECIST
• Forventet levealder på >= 3 måneder
• Vilje til å samtykke til translasjonsstudier

• Vilje til å gjennomgå gjentatte biopsier av tumorlesjoner som kan biopsi

  • Merk: Selv om biopsier er obligatoriske, har forsøkspersoner lov til å delta hvis ingen lesjoner er mottakelige for biopsi, eller hvis biopsi ikke er mulig på grunn av sikkerheten
• Vilje til ikke å donere blod under studien eller i 90 dager etter siste dose av studiebehandlingen
• Vilje til ikke å amme under studien eller i 90 dager etter siste dose av studiebehandlingen
• Negativ graviditetstest utført =< 7 dager før registrering, kun for personer i fertil alder

Ekskluderingskriterier:

• Kjent overfølsomhet overfor en hvilken som helst komponent i studiebehandlinger (enten niraparib og/eller TSR-042 eller lignende medisiner)
• Tidligere behandling med kombinasjonen av PARP-hemming og immunterapi (enten CTLA-4- eller anti-PD1/PD-L1-behandlinger). Tidligere behandling bestående av monoterapi med enten PARP-hemmere og/eller med immunterapi er tillatt. Behandling med PARPi eller PD1-hemmer som siste behandling før påmelding er ikke tillatt
• Pasienten opplevde >= grad 3 immunrelaterte bivirkninger (AE) med tidligere immunterapi, med unntak av ikke-klinisk signifikante laboratorieavvik
• Strålebehandling =< 2 uker før første studiebehandling eller radionuklidbehandling =< 4 uker med første studiebehandling
• Levende svekket vaksineadministrasjon innen 30 dager før registrering og/eller forventet i løpet av studieperioden
• Kjente hjernemetastaser, ukontrollert anfallsforstyrrelse eller aktiv nevrologisk sykdom som etter etterforskerens oppfatning ville hindre deltakelse i forsøket. Pasienter med behandlede hjernemetastaser får melde seg inn
• Allogen benmargstransplantasjon eller høydose kjemoterapi som krever hematopoetisk stamcelleredning

• Fikk transfusjon (blodplater eller røde blodlegemer) =< 4 uker før registrering

  • MERK: Pasienter anses også ikke kvalifisert hvis de har mottatt en transfusjon =< 4 uker før første dose med niraparib

• Mottatt kolonistimulerende faktorer (f.eks. granulocyttkolonistimulerende faktor, granulocyttmakrofagkolonistimulerende faktor eller rekombinant erytropoietin) =< 4 uker før registrering

  • MERK: Pasienter anses også ikke kvalifisert hvis de har mottatt kolonistimulerende faktorer =< 4 uker før første dose med niraparib
• Kjent grad 3 eller 4 anemi, nøytropeni eller trombocytopeni på grunn av tidligere kjemoterapi som vedvarte > 4 uker og var relatert til den siste behandlingen
• Kjent historie med myelodysplastisk syndrom (MDS) eller akutt myeloid leukemi (AML)
• =< 4 uker siden mottatt behandling med et annet undersøkelseslegemiddel, eller anti-kreftbehandling, eller innen et tidsintervall som er mindre enn minst 5 halveringstider av undersøkelsesmidlet (det som er kortest), eller utilstrekkelig restitusjon (etter vurdering av undersøkelsesmidlet). etterforsker) fra uønskede hendelser på grunn av et slikt tidligere administrert middel, bortsett fra alopecia før oppstart av protokollbehandling. Bisfosfonatterapi og reseptoraktivator av nukleær faktor kappa-Β ligand (RANKL) hemmere anses ikke som anti-kreftbehandling
• Utilstrekkelig utvinning fra toksisitet og/eller komplikasjoner fra tidligere intervensjoner, inkludert på grunn av større operasjoner etter etterforskerens vurdering. Mindre operasjon tillatt inntil 3 uker fra registrering
• Primær eller sekundær immunsvikt, inkludert immunsuppressiv sykdom, og immunsuppressive doser av kortikosteroider (f.eks. prednison > 20 mg per dag i løpet av 2 uker før første studiebehandling) eller andre immunsuppressive medisiner ved dosenivåer som etter utforskerens vurdering vil utelukke deltakelse innen de siste 4 ukene før registrering. Personer med humant immunsviktvirus (HIV) som er stabile på høyaktiv antiretroviral terapi (HAART) vil ikke bli ekskludert
• Deltakeren har kjent aktiv hepatitt B (f.eks. hepatitt B overflateantigen [HBsAg] reaktiv) eller hepatitt C (f.eks. hepatitt C-virus [HCV] ribonukleinsyre [kvalitativ] er påvist)
• Gravid eller ammende
• Klinisk signifikante, aktive, bakterielle infeksjoner som etter etterforskerens vurdering gjør det uønsket for forsøkspersonen å delta i studien

• Personer i fertil alder (POCBP) eller de som er i stand til å forårsake graviditet hvis seksuelle partnere er POCBP som er uvillige eller ute av stand til å bruke en effektiv prevensjonsmetode i minst 1 måned før studiestart, i løpet av studien, og i kl. minst 180 dager etter siste dose av studiemedikamentet. Ikke-fertilitet er definert som følger (av andre enn medisinske årsaker):

  • >= 45 år og har ikke hatt mens på > 1 år
  • Pasienter som har vært amenoré i < 2 år uten tidligere hysterektomi og ooforektomi, må ha en follikkelstimulerende hormonverdi i postmenopausal området ved screeningsevaluering
  • Post-hysterektomi, post-bilateral ooforektomi eller post-tubal ligering. Dokumentert hysterektomi eller ooforektomi må bekreftes med journal over selve prosedyren eller bekreftes ved ultralyd. Tuballigering må bekreftes med medisinsk journal over selve prosedyren, ellers må pasienten være villig til å bruke en adekvat barrieremetode gjennom hele studien, fra og med screeningbesøket til og med 180 dager etter siste dose av studiebehandlingen. Informasjon må fanges på riktig måte i nettstedets kildedokumenter. Merk: Avholdenhet er akseptabelt hvis dette er den etablerte og foretrukne prevensjonen for pasienten
• Historie eller aktiv tuberkulose (Bacillus tuberculosis) som etter etterforskernes mening ville utelukke deltakelse i studien
• Eventuelle gastrointestinale tilstander som etter etterforskerens vurdering ville forstyrre absorpsjonen av niraparib

• Aktiv, kjent eller mistenkt ustabil autoimmun sykdom er ekskludert fra denne studien. Unntak fra dette kriteriet er all autoimmun sykdom som har holdt seg stabil i løpet av de siste 3 månedene på kortikosteroider (=< prednison 20 mg eller tilsvarende) før første studiebehandling er tillatt å melde seg inn. Pasienter med autoimmune sykdommer som ikke krever aktiv immunsuppresjon får også meldes inn

  • Merk: Paraneoplastisk sykdom som årsak til autoimmunt fenomen vil ikke bli betraktet som autoimmun sykdom og er tillatt å registrere seg
• Bevis på alvorlig ukontrollert medisinsk lidelse, aktiv infeksjon eller psykisk lidelse som, etter etterforskerens vurdering, gjør det uønsket for forsøkspersonen å delta i studien eller som vil sette overholdelse av protokollen i fare. Eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til, ukontrollert ventrikkelarytmi, nylig (innen 90 dager) hjerteinfarkt, ukontrollert alvorlig anfallsforstyrrelse, ustabil ryggmargskompresjon, superior vena cava syndrom eller enhver psykiatrisk lidelse som forbyr innhenting av informert samtykke
• Tidligere malignitet som krevde aktiv systemisk behandling innen 2 år før første studiebehandling. Unntak er: vellykket behandlet plateepitelkarsinom i huden, overfladisk blærekreft og in situ karsinom i livmorhalsen. Siden pasienter med BRCA 1/2 eller PALB2 kan ha andre svulster, så lenge de har blitt definitivt behandlet, vil det ikke bli betraktet som en eksklusjon