Niraparib och Dostarlimab för behandling av germline eller somatisk BRCA1/2 och PALB2 muterad metastatisk pankreascancer

Inklusionskriterier:

• Förekomst av antingen en skadlig könscellsmutation eller somatisk skadlig mutation i någon av generna i vår föreslagna genpanel som bestäms av någon av de kommersiellt tillgängliga eller institutionella testplattformarna. Obs: Den somatiska mutationen kan vara antingen på ett vävnadsbaserat test eller den cirkulerande tumör-DNA (ctDNA)-baserad analys. De 6 generna som skulle avgöra valbarhet skulle vara: BRCA1/2, PALB2, BARD1, RAD51c, RAD51d
• Ge skriftligt informerat samtycke
• Histologisk/cytologisk bekräftelse av diagnos av metastaserande pankreas duktalt adenokarcinom

• Minst en men inte mer än två tidigare systembehandlingslinjer för metastaserande sjukdom (underhållsbehandling anses inte vara en behandlingslinje)

  • Obs: Patienter som inte har haft någon tidigare kemoterapi kan vägra kemoterapi och anses vara behöriga. Detta avslag och skälet till avslaget skulle behöva dokumenteras
• Fick ett platinamedel som en del av första eller andra linjens behandling (om det inte är kontraindicerat)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0 eller 1
• Serumkreatinin =< 1,5 x övre normalgräns (ULN) eller uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) >= 60 ml/min med Cockcroft-Gault-ekvationen (=< 14 dagar före registrering)
• Hemoglobin >= 9,0 g/dL (=< 14 dagar före registrering)
• Absolut antal neutrofiler >= 1500/uL (=< 14 dagar före registrering:)
• Trombocyter >= 100 x 10^9/L (=< 14 dagar före registrering)
• Totalt bilirubin =< 1,5 x ULN, (2,0 x ULN för personer med Gilberts sjukdom) (=< 14 dagar före registrering:)
• Aspartattransaminas (AST) och alanintransaminas (ALT) =< 2,5 x ULN (för patienter med levermetastaser =< 5 x ULN) (=< 14 dagar före registrering). Obs: Upprepade tester en gång för att uppfylla behörighet är tillåtna. Om fler tester krävs, diskutera med huvudutredaren (PI)
• Internationellt normaliserat förhållande (INR) eller protrombintid (PT) =< 1,5 x ULN om inte patienten får antikoagulantbehandling så länge som PT eller partiellt tromboplastin (PTT) ligger inom det terapeutiska intervallet för avsedd användning av antikoagulantia. Aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x ULN om inte patienten får antikoagulantbehandling så länge som PT eller PTT ligger inom det terapeutiska området för avsedd användning av antikoagulantia (=< 14 dagar före registrering)
• Evaluerbar eller mätbar sjukdom per iRECIST
• Förväntad livslängd på >= 3 månader
• Vilja att samtycka till translationella studier

• Villighet att genomgå upprepade biopsier av tumörskador som är mottagliga för biopsi

  • Obs: Även om biopsier är obligatoriska, tillåts försökspersoner delta om inga lesioner är mottagliga för biopsi, eller om biopsi inte är möjlig på grund av säkerheten
• Villighet att inte donera blod under studien eller under 90 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen
• Vilja att inte amma under studien eller i 90 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen
• Negativt graviditetstest utfört =< 7 dagar före registrering, endast för personer i fertil ålder

Exklusions kriterier:

• Känd överkänslighet mot någon del av studiebehandlingar (antingen niraparib och/eller TSR-042 eller liknande mediciner)
• Tidigare behandling med kombinationen av PARP-hämning och immunterapi (antingen CTLA-4- eller anti-PD1/PD-L1-terapier). Tidigare behandling bestående av monoterapi med antingen PARP-hämmare och/eller med immunterapi är tillåten. Behandling med PARPi eller PD1-hämmare som den senaste behandlingen före inskrivning är inte tillåten
• Patienten upplevde >= grad 3 immunrelaterade biverkningar (AE) med tidigare immunterapi, med undantag för icke-kliniskt signifikanta laboratorieavvikelser
• Strålbehandling =< 2 veckor före första studiebehandlingen eller radionuklidbehandling =< 4 veckors första studiebehandling
• Tillförsel av levande försvagat vaccin inom 30 dagar före registrering och/eller förväntas under studieperioden
• Kända hjärnmetastaser, okontrollerad anfallsstörning eller aktiv neurologisk sjukdom som enligt utredaren skulle försvåra deltagandet i försöket. Försökspersoner med behandlade hjärnmetastaser tillåts anmäla sig
• Allogen benmärgstransplantation eller högdos kemoterapi som kräver hematopoetisk stamcellsräddning

• Fick en transfusion (trombocyter eller röda blodkroppar) =< 4 veckor före registrering

  • OBS: patienter bedöms också vara olämpliga om de har fått en transfusion =< 4 veckor före första dosen av niraparib

• Mottagna kolonistimulerande faktorer (t.ex. granulocytkolonistimulerande faktor, granulocytmakrofagkolonistimulerande faktor eller rekombinant erytropoietin) =< 4 veckor före registrering

  • OBSERVERA: patienter bedöms också vara olämpliga om de har fått kolonistimulerande faktorer =< 4 veckor före första dosen av niraparib
• Känd grad 3 eller 4 anemi, neutropeni eller trombocytopeni på grund av tidigare kemoterapi som pågick i > 4 veckor och var relaterad till den senaste behandlingen
• Känd historia av myelodysplastiskt syndrom (MDS) eller akut myeloid leukemi (AML)
• =< 4 veckor sedan mottagandet av behandling med ett annat prövningsläkemedel, eller anti-cancerterapi, eller inom ett tidsintervall som är mindre än minst 5 halveringstider av prövningsmedlet (beroende på vilket som är kortast), eller otillräcklig återhämtning (enligt bedömningen av utredare) från biverkningar på grund av ett sådant tidigare administrerat medel, förutom alopeci innan protokollbehandlingen påbörjas. Bisfosfonatterapi och receptoraktivator av nukleär faktor kappa-Β-ligand (RANKL)-hämmare anses inte som anti-cancerterapi
• Otillräcklig återhämtning från toxicitet och/eller komplikationer från tidigare ingrepp, inklusive på grund av större operation enligt utredarens bedömning. Mindre operation tillåts upp till 3 veckor från registrering
• Primär eller sekundär immunbrist, inklusive immunsuppressiv sjukdom, och immunsuppressiva doser av kortikosteroider (t.ex. prednison > 20 mg per dag under 2 veckor före första studiebehandlingen) eller andra immunsuppressiva läkemedel vid dosnivåer som enligt utredarens bedömning skulle utesluta deltagande inom de senaste 4 veckorna före registrering. Patienter med humant immunbristvirus (HIV) som är stabila på högaktiv antiretroviral terapi (HAART) kommer inte att uteslutas
• Deltagaren har känt aktiv hepatit B (t.ex. hepatit B ytantigen [HBsAg] reaktiv) eller hepatit C (t.ex. hepatit C virus [HCV] ribonukleinsyra [kvalitativ] detekteras)
• Gravid eller ammande
• Kliniskt signifikanta, aktiva, bakteriella infektioner som enligt utredarens bedömning gör det oönskat för försökspersonen att delta i studien

• Personer i fertil ålder (POCBP) eller de som kan orsaka graviditet vars sexpartner är POCBP som är ovilliga eller oförmögna att använda en effektiv preventivmetod under minst 1 månad före studiestart, under studiens varaktighet och under kl. minst 180 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet. Icke fertil ålder definieras enligt följande (av andra än medicinska skäl):

  • >= 45 år och inte haft mens på > 1 år
  • Patienter som har varit amenorro i < 2 år utan historia av hysterektomi och ooforektomi måste ha ett follikelstimulerande hormonvärde i postmenopausalt intervall vid screeningutvärdering
  • Post-hysterektomi, post-bilateral ooforektomi eller post-tubal ligering. Dokumenterad hysterektomi eller ooforektomi måste bekräftas med journal över själva ingreppet eller bekräftas av ultraljud. Tuballigation måste bekräftas med medicinska journaler över det faktiska ingreppet, annars måste patienten vara villig att använda en adekvat barriärmetod under hela studien, från och med screeningbesöket till och med 180 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen. Information måste fångas på lämpligt sätt i webbplatsens källdokument. Obs: Avhållsamhet är acceptabelt om detta är den etablerade och föredragna preventivmetoden för patienten
• Historik eller aktiv TB (Bacillus tuberculosis) som enligt utredarnas åsikt skulle utesluta deltagande i studien
• Alla gastrointestinala tillstånd som enligt utredarens bedömning skulle störa absorptionen av niraparib

• Aktiv, känd eller misstänkt instabil autoimmun sjukdom är exkluderade från denna studie. Undantag från detta kriterium är alla autoimmuna sjukdomar som har varit stabila under de senaste 3 månaderna på kortikosteroider (=< prednison 20 mg eller motsvarande) innan den första studiebehandlingen tillåts registreras. Patienter med autoimmuna sjukdomar som inte kräver aktiv immunsuppression får också anmäla sig

  • Obs: Paraneoplastisk sjukdom som en orsak till autoimmuna fenomen kommer inte att betraktas som autoimmun sjukdom och får registreras
• Bevis på allvarlig okontrollerad medicinsk störning, aktiv infektion eller psykisk störning som, enligt utredarens bedömning, gör det oönskat för försökspersonen att delta i studien eller som skulle äventyra efterlevnaden av protokollet. Exempel inkluderar, men är inte begränsade till, okontrollerad ventrikulär arytmi, nyligen genomförd (inom 90 dagar) hjärtinfarkt, okontrollerad allvarlig anfallsstörning, instabil ryggmärgskompression, superior vena cava syndrom eller någon psykiatrisk störning som förbjuder att erhålla informerat samtycke
• Tidigare malignitet som krävde aktiv systemisk behandling inom 2 år före den första studiebehandlingen. Undantag är: framgångsrikt behandlat skivepitelcancer i huden, ytlig blåscancer och in situ karcinom i livmoderhalsen. Eftersom patienter med BRCA 1/2 eller PALB2 kan ha andra tumörer, så länge de har blivit definitivt behandlade, skulle det inte betraktas som ett undantag