Нирапариб и достарлимаб для лечения метастатического рака поджелудочной железы с зародышевой или соматической мутацией BRCA1/2 и PALB2

Критерии включения:

• Наличие либо вредной мутации зародышевой линии, либо вредной соматической мутации в любом из генов в предлагаемой нами генной панели, как определено любой из коммерчески доступных или институциональных платформ тестирования. Примечание. Соматическая мутация может быть обнаружена либо в тканевом тесте, либо в анализе на основе циркулирующей опухолевой ДНК (цДНК). 6 генов, которые будут определять соответствие требованиям, будут: BRCA1/2, PALB2, BARD1, RAD51c, RAD51d.
• Дать письменное информированное согласие
• Гистологическое/цитологическое подтверждение диагноза метастатической аденокарциномы протоков поджелудочной железы

• Не менее одной, но не более двух предшествующих линий системной терапии метастатического заболевания (поддерживающая терапия не считается линией лечения)

  • Примечание. Пациенты, ранее не проходившие химиотерапию, могут отказаться от химиотерапии и считаться подходящими. Этот отказ и их причина отказа должны быть задокументированы.
• Получал препарат платины как часть лечения первой или второй линии (если нет противопоказаний)
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1
• Креатинин сыворотки = < 1,5 x верхний предел нормы (ВГН) или расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) > = 60 мл/мин по уравнению Кокрофта-Голта (= < 14 дней до регистрации)
• Гемоглобин >= 9,0 г/дл (=< 14 дней до регистрации)
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мкл (=< 14 дней до регистрации:)
• Тромбоциты >= 100 x 10^9/л (=< 14 дней до регистрации)
• Общий билирубин = < 1,5 x ВГН (2,0 x ВГН для пациентов с болезнью Жильбера) (= < 14 дней до регистрации:)
• Аспартаттрансаминаза (АСТ) и аланинтрансаминаза (АЛТ) = < 2,5 х ВГН (для субъектов с метастазами в печень = < 5 х ВГН) (= < 14 дней до регистрации). Примечание. Допускается однократное повторное тестирование для соответствия требованиям. Если требуется дополнительное тестирование, обсудите это с главным исследователем (PI).
• Международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ) = < 1,5 x ВГН, если только пациент не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или частичное тромбопластин (ЧТВ) находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов. Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) = < 1,5 x ВГН, если пациент не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или АЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов (=< 14 дней до регистрации)
• Поддающееся оценке или измерению заболевание согласно iRECIST
• Ожидаемая продолжительность жизни >= 3 месяцев
• Готовность дать согласие на трансляционное обучение

• Готовность пройти повторную биопсию опухолевых поражений, поддающихся биопсии

  • Примечание. Хотя биопсия является обязательной, субъекты допускаются к участию, если нет поражений, поддающихся биопсии, или если биопсия невозможна из соображений безопасности.
• Готовность не сдавать кровь во время исследования или в течение 90 дней после последней дозы исследуемого препарата
• Готовность не кормить грудью во время исследования или в течение 90 дней после приема последней дозы исследуемого препарата
• Отрицательный тест на беременность сделан =< 7 дней до регистрации, только для лиц детородного возраста

Критерий исключения:

• Известная гиперчувствительность к любому компоненту исследуемого препарата (нирапарибу и/или TSR-042 или аналогичным препаратам)
• Предшествующее лечение комбинацией ингибирования PARP и иммунотерапии (терапия либо CTLA-4, либо анти-PD1/PD-L1). Допускается предварительное лечение, состоящее из монотерапии либо ингибиторами PARP, либо иммунотерапией. Лечение PARPi или ингибитором PD1 в качестве самого последнего лечения перед включением в исследование не допускается.
• У пациента наблюдались иммунозависимые нежелательные явления (НЯ) степени >= 3 на фоне предшествующей иммунотерапии, за исключением неклинически значимых лабораторных отклонений.
• Лучевая терапия = < 2 недель до первого исследуемого лечения или радионуклидная терапия = < 4 недель до первого исследуемого лечения
• Введение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до регистрации и/или ожидается в течение периода исследования
• Известные метастазы в головной мозг, неконтролируемый судорожный синдром или активное неврологическое заболевание, которые, по мнению исследователя, препятствуют участию в исследовании. К участию допускаются субъекты с пролеченными метастазами в головной мозг.
• Аллогенная трансплантация костного мозга или высокодозная химиотерапия, требующая восстановления гемопоэтических стволовых клеток

• Получил переливание (тромбоциты или эритроциты) = < 4 недель до регистрации

  • ПРИМЕЧАНИЕ: пациенты также считаются непригодными, если они получили переливание крови =< 4 недель до первой дозы нирапариба.

• Получение колониестимулирующих факторов (например, гранулоцитарного колониестимулирующего фактора, гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора или рекомбинантного эритропоэтина) = < 4 недель до регистрации

  • ПРИМЕЧАНИЕ: пациенты также считаются непригодными, если они получали колониестимулирующие факторы =< 4 недель до первой дозы нирапариба.
• Известная анемия 3 или 4 степени, нейтропения или тромбоцитопения из-за предшествующей химиотерапии, которая сохранялась > 4 недель и была связана с самым последним лечением
• Известный анамнез миелодиспластического синдрома (МДС) или острого миелоидного лейкоза (ОМЛ)
• =< 4 недель после лечения другим исследуемым препаратом или противораковой терапией, или в течение временного интервала, составляющего менее 5 периодов полувыведения исследуемого препарата (в зависимости от того, что короче), или недостаточное восстановление (по решению исследователь) от нежелательных явлений, связанных с таким ранее введенным агентом, за исключением алопеции до начала терапии по протоколу. Терапия бисфосфонатами и ингибиторы активатора рецептора ядерного фактора каппа-В-лиганда (RANKL) не считаются противораковой терапией.
• Неадекватное восстановление после токсичности и/или осложнений от предыдущих вмешательств, в том числе из-за серьезной операции по мнению исследователя. Малая хирургия разрешена до 3 недель с момента регистрации
• Первичный или вторичный иммунодефицит, включая иммуносупрессивное заболевание, и иммуносупрессивные дозы кортикостероидов (например, преднизолон > 20 мг в день в течение 2 недель до первого исследуемого лечения) или других иммунодепрессантов в дозах, которые, по мнению исследователя, исключают участие в исследовании. последние 4 недели до регистрации. Субъекты с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), которые стабильны на высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ), не будут исключены.
• У участника имеется известный активный гепатит В (например, поверхностный антиген гепатита В [HBsAg] реактивен) или гепатит С (например, обнаружена рибонуклеиновая кислота вируса гепатита С [HCV] [качественный])
• Беременные или кормящие
• Клинически значимые активные бактериальные инфекции, которые, по мнению исследователя, делают нежелательным участие субъекта в исследовании

• Лица детородного возраста (POCBP) или лица, способные вызвать беременность, чьи половые партнеры являются POCBP, которые не желают или не могут использовать эффективный метод контрацепции в течение как минимум 1 месяца до включения в исследование, на время исследования и в течение минимум через 180 дней после последней дозы исследуемого препарата. Недетородный потенциал определяется следующим образом (не по медицинским показаниям):

  • >= 45 лет и отсутствие менструаций > 1 года
  • Пациенты с аменореей в течение < 2 лет без гистерэктомии и овариэктомии в анамнезе должны иметь значение фолликулостимулирующего гормона в постменопаузальном диапазоне при скрининговой оценке.
  • После гистерэктомии, после двусторонней овариэктомии или после перевязки маточных труб. Документально подтвержденная гистерэктомия или овариэктомия должны быть подтверждены медицинскими записями фактической процедуры или подтверждены ультразвуком. Перевязка маточных труб должна быть подтверждена медицинскими записями о фактической процедуре, в противном случае пациент должен быть готов использовать адекватный барьерный метод на протяжении всего исследования, начиная со скринингового визита и в течение 180 дней после последней дозы исследуемого препарата. Информация должна быть надлежащим образом отражена в исходных документах сайта. Примечание. Воздержание допустимо, если это установленный и предпочтительный метод контрацепции для пациента.
• История или активный туберкулез (Bacillus tuberculosis), которые, по мнению исследователей, исключают участие в исследовании.
• Любые желудочно-кишечные заболевания, которые, по мнению исследователя, могут препятствовать всасыванию нирапариба.

• Активное, известное или подозреваемое нестабильное аутоиммунное заболевание исключено из этого исследования. Исключением из этого критерия являются все аутоиммунные заболевания, которые оставались стабильными в течение последних 3 месяцев при приеме кортикостероидов (=< преднизон 20 мг или эквивалент) до начала первого исследуемого лечения. Также допускаются пациенты с аутоиммунными заболеваниями, не требующими активной иммуносупрессии.

  • Примечание. Паранеопластическое заболевание как причина аутоиммунного явления не будет считаться аутоиммунным заболеванием и может быть зачислено.
• Доказательства серьезного неконтролируемого медицинского расстройства, активной инфекции или психического расстройства, которые, по мнению исследователя, делают нежелательным участие субъекта в исследовании или могут поставить под угрозу соблюдение протокола. Примеры включают, помимо прочего, неконтролируемую желудочковую аритмию, недавний (в течение 90 дней) инфаркт миокарда, неконтролируемый большой судорожный синдром, нестабильную компрессию спинного мозга, синдром верхней полой вены или любое психическое расстройство, которое препятствует получению информированного согласия.
• Предшествующее злокачественное новообразование, которое требовало активного системного лечения в течение 2 лет до первого исследуемого лечения. Исключениями являются: успешно вылеченный плоскоклеточный рак кожи, поверхностный рак мочевого пузыря и карцинома шейки матки in situ. Поскольку пациенты с BRCA 1/2 или PALB2 могут иметь другие опухоли, если они прошли окончательное лечение, это не будет считаться исключением.