Niraparib und Dostarlimab zur Behandlung von Keimbahn- oder somatischem BRCA1/2- und PALB2-mutiertem metastasiertem Bauchspeicheldrüsenkrebs

Einschlusskriterien:

• Vorhandensein einer schädlichen Keimbahnmutation oder einer schädlichen somatischen Mutation in einem der Gene in unserem vorgeschlagenen Gen-Panel, wie durch eine der kommerziell erhältlichen oder institutionellen Testplattformen bestimmt. Hinweis: Die somatische Mutation könnte entweder auf einem gewebebasierten Test oder einem auf zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA) basierenden Assay vorliegen. Die 6 Gene, die die Eignung bestimmen würden, wären: BRCA1/2, PALB2, BARD1, RAD51c, RAD51d
• Geben Sie eine schriftliche Einverständniserklärung ab
• Histologische/zytologische Bestätigung der Diagnose eines metastasierten duktalen Adenokarzinoms des Pankreas

• Mindestens eine, aber nicht mehr als zwei vorherige systemische Therapielinien für metastasierte Erkrankungen (Erhaltungstherapie gilt nicht als Behandlungslinie)

  • Hinweis: Patienten, die zuvor noch keine Chemotherapie erhalten haben, können eine Chemotherapie ablehnen und gelten als geeignet. Diese Ablehnung und ihr Ablehnungsgrund müssten dokumentiert werden
• Erhalten eines Platinmittels als Teil der Erst- oder Zweitlinienbehandlung (sofern nicht kontraindiziert)
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1
• Serumkreatinin = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) >= 60 ml/min unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Gleichung (= < 14 Tage vor Registrierung)
• Hämoglobin >= 9,0 g/dL (=< 14 Tage vor Registrierung)
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1500/µL (=< 14 Tage vor Registrierung:)
• Thrombozyten >= 100 x 10^9/L (=< 14 Tage vor Registrierung)
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x ULN, (2,0 x ULN für Probanden mit Gilbert-Krankheit) (= < 14 Tage vor der Registrierung:)
• Aspartat-Transaminase (AST) und Alanin-Transaminase (ALT) = < 2,5 x ULN (für Patienten mit Lebermetastasen = < 5 x ULN) (= < 14 Tage vor Registrierung). Hinweis: Eine einmalige Wiederholungsprüfung zur Erfüllung der Eignung ist zulässig. Wenn weitere Tests erforderlich sind, besprechen Sie dies mit dem Hauptprüfarzt (PI).
• International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) = < 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder partielles Thromboplastin (PTT) innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Anwendung von Antikoagulanzien liegt. Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) = < 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange die PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Anwendung von Antikoagulanzien liegt (= < 14 Tage vor der Registrierung)
• Auswertbare oder messbare Krankheit gemäß iRECIST
• Lebenserwartung >= 3 Monate
• Bereitschaft zur Zustimmung zu translationalen Studien

• Bereitschaft, sich wiederholten Biopsien von Tumorläsionen zu unterziehen, die einer Biopsie zugänglich sind

  • Hinweis: Während Biopsien obligatorisch sind, dürfen Probanden teilnehmen, wenn keine Läsionen für eine Biopsie zugänglich sind oder wenn eine Biopsie aus Sicherheitsgründen nicht möglich ist
• Bereitschaft, während der Studie oder 90 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung kein Blut zu spenden
• Bereitschaft, während der Studie oder 90 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung nicht zu stillen
• Negativer Schwangerschaftstest durchgeführt = < 7 Tage vor der Registrierung, nur für Personen im gebärfähigen Alter

Ausschlusskriterien:

• Bekannte Überempfindlichkeit gegen einen Bestandteil der Studienbehandlungen (entweder Niraparib und/oder TSR-042 oder ähnliche Medikamente)
• Vorbehandlung mit der Kombination aus PARP-Hemmung und Immuntherapie (entweder CTLA-4- oder Anti-PD1/PD-L1-Therapien). Eine vorherige Behandlung bestehend aus einer Monotherapie mit PARP-Inhibitoren und/oder einer Immuntherapie ist zulässig. Die Behandlung mit PARPi oder PD1-Hemmern als letzte Behandlung vor der Einschreibung ist nicht erlaubt
• Bei dem Patienten traten immunvermittelte unerwünschte Ereignisse (AE) >= Grad 3 mit vorheriger Immuntherapie auf, mit Ausnahme von nicht klinisch signifikanten Laboranomalien
• Strahlentherapie = < 2 Wochen vor der ersten Studienbehandlung oder Radionuklidbehandlung = < 4 Wochen der ersten Studienbehandlung
• Verabreichung eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der Registrierung und/oder erwartet während des Studienzeitraums
• Bekannte Hirnmetastasen, unkontrollierte Anfallsleiden oder aktive neurologische Erkrankungen, die nach Ansicht des Prüfarztes die Teilnahme an der Studie verhindern würden. Probanden mit behandelten Hirnmetastasen dürfen sich anmelden
• Allogene Knochenmarktransplantation oder Hochdosis-Chemotherapie, die die Rettung hämatopoetischer Stammzellen erfordert

• Erhalten einer Transfusion (Blutplättchen oder rote Blutkörperchen) = < 4 Wochen vor der Registrierung

  • HINWEIS: Patienten gelten auch als nicht geeignet, wenn sie eine Transfusion =< 4 Wochen vor der ersten Niraparib-Dosis erhalten haben

• Erhaltene Kolonie-stimulierende Faktoren (z. B. Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor, Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor oder rekombinantes Erythropoietin) = < 4 Wochen vor der Registrierung

  • HINWEIS: Patienten gelten auch als nicht geeignet, wenn sie Kolonie-stimulierende Faktoren < 4 Wochen vor der ersten Niraparib-Dosis erhalten haben
• Bekannte Anämie, Neutropenie oder Thrombozytopenie Grad 3 oder 4 aufgrund einer vorangegangenen Chemotherapie, die > 4 Wochen andauerte und mit der letzten Behandlung in Zusammenhang stand
• Bekannte Vorgeschichte von myelodysplastischem Syndrom (MDS) oder akuter myeloischer Leukämie (AML)
• = < 4 Wochen seit Erhalt der Behandlung mit einem anderen Prüfpräparat oder einer Krebstherapie oder innerhalb eines Zeitintervalls von weniger als mindestens 5 Halbwertszeiten des Prüfpräparats (je nachdem, was kürzer ist) oder unzureichende Erholung (nach Einschätzung des Prüfarzt) vor unerwünschten Ereignissen aufgrund eines solchen zuvor verabreichten Wirkstoffs, mit Ausnahme von Alopezie vor Beginn der Protokolltherapie. Eine Therapie mit Bisphosphonaten und Inhibitoren des Rezeptoraktivators des Nuklearfaktor-Β-Liganden (RANKL) gelten nicht als Krebstherapie
• Unzureichende Genesung von Toxizität und/oder Komplikationen aus früheren Eingriffen, einschließlich aufgrund größerer chirurgischer Eingriffe nach Ermessen des Prüfarztes. Kleinere Operationen sind bis zu 3 Wochen nach der Registrierung erlaubt
• Primärer oder sekundärer Immundefekt, einschließlich immunsuppressiver Erkrankung, und immunsuppressive Dosen von Kortikosteroiden (z. B. Prednison > 20 mg pro Tag während 2 Wochen vor der ersten Studienbehandlung) oder andere immunsuppressive Medikamente in Dosierungen, die nach Einschätzung des Prüfarztes eine Teilnahme daran ausschließen würden die letzten 4 Wochen vor der Anmeldung. Patienten mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV), die unter einer hochaktiven antiretroviralen Therapie (HAART) stabil sind, werden nicht ausgeschlossen
• Der Teilnehmer hat eine bekannte aktive Hepatitis B (z. B. Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg] reaktiv) oder Hepatitis C (z. B. Hepatitis-C-Virus [HCV] Ribonukleinsäure [qualitativ] wird nachgewiesen)
• Schwanger oder stillend
• Klinisch signifikante, aktive, bakterielle Infektionen, die es nach Einschätzung des Prüfarztes für den Patienten unerwünscht machen, an der Studie teilzunehmen

• Personen im gebärfähigen Alter (POCBP) oder schwangerschaftsfähige Personen, deren Sexualpartner POCBP sind und die mindestens 1 Monat vor Studieneintritt, für die Dauer der Studie und für mindestens 1 Monat keine wirksame Verhütungsmethode anwenden wollen oder können mindestens 180 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments. Nicht gebärfähiges Potenzial wird wie folgt definiert (aus anderen als medizinischen Gründen):

  • >= 45 Jahre alt und hat seit > 1 Jahr keine Menstruation mehr gehabt
  • Patientinnen, die seit < 2 Jahren amenorrhoisch sind, ohne Hysterektomie und Ovarektomie in der Vorgeschichte, müssen bei der Screening-Evaluierung einen follikelstimulierenden Hormonwert im postmenopausalen Bereich aufweisen
  • Post-Hysterektomie, Post-bilaterale Oophorektomie oder Post-Tuben-Ligatur. Eine dokumentierte Hysterektomie oder Ovarektomie muss mit medizinischen Aufzeichnungen über den tatsächlichen Eingriff bestätigt oder durch einen Ultraschall bestätigt werden. Die Tubenligatur muss mit medizinischen Aufzeichnungen über das tatsächliche Verfahren bestätigt werden, andernfalls muss der Patient bereit sein, während der gesamten Studie eine angemessene Barrieremethode anzuwenden, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 180 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung. Informationen müssen in den Quelldokumenten der Website angemessen erfasst werden. Hinweis: Abstinenz ist akzeptabel, wenn dies die etablierte und bevorzugte Verhütungsmethode für die Patientin ist
• Vorgeschichte oder aktive TB (Bacillus tuberculosis), die nach Ansicht der Ermittler die Teilnahme an der Studie ausschließen würden
• Alle Magen-Darm-Erkrankungen, die nach Einschätzung des Prüfarztes die Resorption von Niraparib beeinträchtigen würden

• Aktive, bekannte oder vermutete instabile Autoimmunerkrankungen sind von dieser Studie ausgeschlossen. Ausnahmen von diesem Kriterium sind alle Autoimmunerkrankungen, die innerhalb der letzten 3 Monate unter Kortikosteroiden (= < Prednison 20 mg oder Äquivalent) vor der ersten Studienbehandlung stabil geblieben sind, dürfen aufgenommen werden. Patienten mit Autoimmunerkrankungen, die keine aktive Immunsuppression erfordern, können ebenfalls aufgenommen werden

  • Hinweis: Eine paraneoplastische Erkrankung als Ursache eines Autoimmunphänomens wird nicht als Autoimmunerkrankung betrachtet und darf aufgenommen werden
• Nachweis einer schweren unkontrollierten medizinischen Störung, einer aktiven Infektion oder einer psychischen Störung, die es nach Einschätzung des Prüfarztes für den Patienten unerwünscht macht, an der Studie teilzunehmen, oder die die Einhaltung des Protokolls gefährden würde. Beispiele hierfür sind unter anderem unkontrollierte ventrikuläre Arrhythmie, kürzlich (innerhalb von 90 Tagen) aufgetretener Myokardinfarkt, unkontrollierte schwere Anfallsleiden, instabile Kompression des Rückenmarks, Vena-cava-superior-Syndrom oder andere psychiatrische Erkrankungen, die eine Einwilligung nach Aufklärung verbieten
• Frühere Malignität, die eine aktive systemische Behandlung innerhalb von 2 Jahren vor der ersten Studienbehandlung erforderte. Ausnahmen sind: erfolgreich behandeltes Plattenepithelkarzinom der Haut, oberflächlicher Blasenkrebs und In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses. Da Patienten mit BRCA 1/2 oder PALB2 andere Tumoren haben können, würde dies, solange sie definitiv behandelt wurden, nicht als Ausschluss angesehen werden