Niraparib en Dostarlimab voor de behandeling van kiemlijn of somatische BRCA1/2 en PALB2 gemuteerde gemetastaseerde alvleesklierkanker

Inclusiecriteria:

• Aanwezigheid van ofwel een schadelijke kiembaanmutatie of somatische schadelijke mutatie in een van de genen in ons voorgestelde genenpanel, zoals bepaald door een van de commercieel verkrijgbare of institutionele testplatforms. Opmerking: De somatische mutatie kan plaatsvinden op basis van een weefseltest of de op circulerend tumor-DNA (ctDNA) gebaseerde test. De 6 genen die bepalen of je in aanmerking komt, zijn: BRCA1/2, PALB2, BARD1, RAD51c, RAD51d
• Geef schriftelijke geïnformeerde toestemming
• Histologische/cytologische bevestiging van de diagnose van gemetastaseerd pancreas ductaal adenocarcinoom

• Ten minste één maar niet meer dan twee eerdere systemische therapielijnen voor gemetastaseerde ziekte (onderhoudstherapie wordt niet als een behandelingslijn beschouwd)

  • Opmerking: patiënten die geen eerdere chemotherapie hebben gehad, kunnen chemotherapie weigeren en komen in aanmerking. Deze weigering en hun reden voor weigering zouden moeten worden gedocumenteerd
• Een platinamiddel gekregen als onderdeel van eerste- of tweedelijnsbehandeling (tenzij gecontra-indiceerd)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1
• Serumcreatinine =< 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) of geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) >= 60 ml/min met behulp van de Cockcroft-Gault-vergelijking (=< 14 dagen voorafgaand aan registratie)
• Hemoglobine >= 9,0 g/dL (=< 14 dagen voor registratie)
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1500/uL (=< 14 dagen voor registratie:)
• Bloedplaatjes >= 100 x 10^9/L (=< 14 dagen voor registratie)
• Totaal bilirubine =< 1,5 x ULN, (2,0 x ULN voor proefpersonen met de ziekte van Gilbert) (=< 14 dagen voorafgaand aan registratie:)
• Aspartaattransaminase (AST) en alaninetransaminase (ALAT) =< 2,5 x ULN (voor proefpersonen met levermetastasen =< 5 x ULN) (=< 14 dagen voorafgaand aan registratie). Opmerking: Eenmalige herhalingstests om aan de geschiktheid te voldoen, zijn toegestaan. Als er meer testen nodig zijn, overleg dan met de hoofdonderzoeker (PI)
• Internationale genormaliseerde ratio (INR) of protrombinetijd (PT) =< 1,5 x ULN tenzij de patiënt anticoagulantia krijgt zolang PT of partiële tromboplastine (PTT) binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van anticoagulantia valt. Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) =< 1,5 x ULN tenzij de patiënt anticoagulantia krijgt zolang PT of PTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van anticoagulantia ligt (=< 14 dagen voorafgaand aan registratie)
• Evalueerbare of meetbare ziekte per iRECIST
• Levensverwachting van >= 3 maanden
• Bereidheid om toestemming te geven voor translationeel onderzoek

• Bereidheid om herhaalde biopsieën te ondergaan van tumorlaesies die vatbaar zijn voor biopsie

  • Opmerking: hoewel biopsieën verplicht zijn, mogen proefpersonen deelnemen als er geen laesies zijn die vatbaar zijn voor biopsie, of als biopsie om veiligheidsredenen niet mogelijk is
• Bereidheid om geen bloed te doneren tijdens de studie of gedurende 90 dagen na de laatste dosis van de studiebehandeling
• Bereidheid om geen borstvoeding te geven tijdens het onderzoek of gedurende 90 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling
• Negatieve zwangerschapstest gedaan =< 7 dagen voor registratie, alleen voor personen die zwanger kunnen worden

Uitsluitingscriteria:

• Bekende overgevoeligheid voor een onderdeel van onderzoeksbehandelingen (ofwel niraparib en/of TSR-042 of vergelijkbare medicijnen)
• Voorafgaande behandeling met de combinatie van PARP-remming en immunotherapie (CTLA-4- of anti-PD1/PD-L1-therapieën). Voorafgaande behandeling bestaande uit monotherapie met ofwel PARP-remmers en/of immunotherapie is toegestaan. Behandeling met PARPi of PD1-remmer als meest recente behandeling voorafgaand aan inschrijving is niet toegestaan
• Patiënt ervoer >= graad 3 immuungerelateerde bijwerkingen (AE) bij eerdere immunotherapie, met uitzondering van niet-klinisch significante laboratoriumafwijkingen
• Radiotherapie =< 2 weken voor de eerste studiebehandeling of radionuclidebehandeling =< 4 weken voor de eerste studiebehandeling
• Toediening van levend verzwakt vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan registratie en/of verwacht tijdens de studieperiode
• Bekende hersenmetastasen, ongecontroleerde convulsies of actieve neurologische aandoeningen die naar de mening van de onderzoeker deelname aan het onderzoek zouden belemmeren. Proefpersonen met behandelde hersenmetastasen mogen zich inschrijven
• Allogene beenmergtransplantatie of hooggedoseerde chemotherapie die redding van hematopoëtische stamcellen vereist

• Een transfusie gekregen (bloedplaatjes of rode bloedcellen) =< 4 weken voor aanmelding

  • OPMERKING: patiënten komen ook niet in aanmerking als ze een transfusie hebben gekregen =< 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis niraparib

• Ontvangen kolonie-stimulerende factoren (bijv. granulocyt-kolonie-stimulerende factor, granulocyt-macrofaag-kolonie-stimulerende factor of recombinant erytropoëtine) =< 4 weken voorafgaand aan registratie

  • OPMERKING: patiënten komen ook niet in aanmerking als ze koloniestimulerende factoren hebben gekregen =< 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis niraparib
• Bekende graad 3 of 4 anemie, neutropenie of trombocytopenie als gevolg van eerdere chemotherapie die > 4 weken aanhield en verband hield met de meest recente behandeling
• Bekende voorgeschiedenis van myelodysplastisch syndroom (MDS) of acute myeloïde leukemie (AML)
• =< 4 weken sinds behandeling met een ander onderzoeksgeneesmiddel of antikankertherapie, of binnen een tijdsinterval van minder dan ten minste 5 halfwaardetijden van het onderzoeksgeneesmiddel (welke van de twee het kortst is), of onvoldoende herstel (naar het oordeel van de onderzoeker) van bijwerkingen als gevolg van een dergelijk eerder toegediend middel, met uitzondering van alopecia voorafgaand aan het starten van de protocoltherapie. Bisfosfonaattherapie en receptoractivator van nucleaire factor kappa-Β ligand (RANKL)-remmers worden niet beschouwd als antikankertherapie
• Onvoldoende herstel van toxiciteit en/of complicaties van eerdere ingrepen, ook als gevolg van een grote operatie naar het oordeel van de onderzoeker. Kleine ingrepen toegestaan ​​tot 3 weken na registratie
• Primaire of secundaire immunodeficiëntie, inclusief immunosuppressieve ziekte, en immunosuppressieve doses corticosteroïden (bijv. prednison > 20 mg per dag gedurende 2 weken voorafgaand aan de eerste onderzoeksbehandeling) of andere immunosuppressieve medicatie in dosisniveaus die naar het oordeel van de onderzoeker deelname aan het onderzoek zouden uitsluiten. de afgelopen 4 weken voorafgaand aan de inschrijving. Proefpersonen met humaan immunodeficiëntievirus (HIV) die stabiel zijn op zeer actieve antiretrovirale therapie (HAART) zullen niet worden uitgesloten
• Deelnemer heeft actieve hepatitis B gekend (bijv. Hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg] reactief) of hepatitis C (bijv. Hepatitis C-virus [HCV] ribonucleïnezuur [kwalitatief] is gedetecteerd)
• Zwanger of borstvoeding gevend
• Klinisch significante, actieve bacteriële infecties die het naar het oordeel van de onderzoeker onwenselijk maken voor de proefpersoon om deel te nemen aan het onderzoek

• Personen in de vruchtbare leeftijd (POCBP) of personen die in staat zijn om zwangerschap te veroorzaken van wie de seksuele partners POCBP zijn en die geen effectieve anticonceptiemethode willen of kunnen gebruiken gedurende ten minste 1 maand voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, voor de duur van het onderzoek en voor ten minste 180 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Niet-vruchtbaar potentieel wordt als volgt gedefinieerd (om andere dan medische redenen):

  • >= 45 jaar en > 1 jaar geen menstruatie heeft gehad
  • Patiënten die minder dan 2 jaar amenorroe zijn zonder een voorgeschiedenis van hysterectomie en ovariëctomie, moeten een follikelstimulerend hormoonwaarde hebben in het postmenopauzale bereik bij screeningevaluatie
  • Post-hysterectomie, post-bilaterale ovariëctomie of post-tubaire ligatie. Gedocumenteerde hysterectomie of ovariëctomie moet worden bevestigd met medische verslagen van de daadwerkelijke procedure of bevestigd door een echografie. Het afbinden van de eileiders moet worden bevestigd met medische verslagen van de eigenlijke procedure, anders moet de patiënt bereid zijn om gedurende het hele onderzoek een geschikte barrièremethode te gebruiken, te beginnen met het screeningsbezoek tot 180 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling. Informatie moet op de juiste manier worden vastgelegd in de brondocumenten van de site. Opmerking: onthouding is acceptabel als dit de gevestigde en geprefereerde anticonceptie is voor de patiënt
• Voorgeschiedenis of actieve tuberculose (Bacillus tuberculosis) die volgens de onderzoekers deelname aan het onderzoek uitsluit
• Alle gastro-intestinale aandoeningen die naar het oordeel van de onderzoeker de absorptie van niraparib zouden verstoren

• Actieve, bekende of vermoede onstabiele auto-immuunziekten zijn uitgesloten van deze studie. Uitzonderingen op dit criterium zijn alle auto-immuunziekten die in de afgelopen 3 maanden stabiel zijn gebleven op corticosteroïden (=< prednison 20 mg of equivalent) voorafgaand aan de eerste studiebehandeling mogen worden ingeschreven. Patiënten met auto-immuunziekten waarvoor geen actieve immunosuppressie nodig is, mogen zich ook inschrijven

  • Opmerking: paraneoplastische aandoeningen als oorzaak van auto-immuunverschijnselen worden niet beschouwd als auto-immuunziekten en mogen worden ingeschreven
• Bewijs van een ernstige ongecontroleerde medische stoornis, actieve infectie of psychische stoornis die het naar het oordeel van de onderzoeker onwenselijk maakt voor de proefpersoon om deel te nemen aan het onderzoek of die de naleving van het protocol in gevaar zou brengen. Voorbeelden omvatten, maar zijn niet beperkt tot, ongecontroleerde ventriculaire aritmie, recent (binnen 90 dagen) myocardinfarct, ongecontroleerde ernstige convulsies, onstabiele compressie van het ruggenmerg, superieur vena cava-syndroom of een psychiatrische stoornis die het verkrijgen van geïnformeerde toestemming verbiedt.
• Eerdere maligniteit waarvoor actieve systemische behandeling nodig was binnen 2 jaar voorafgaand aan de eerste onderzoeksbehandeling. Uitzonderingen zijn: succesvol behandeld plaveiselcelcarcinoom van de huid, oppervlakkige blaaskanker en in situ carcinoom van de baarmoederhals. Aangezien patiënten met BRCA 1/2 of PALB2 andere tumoren kunnen hebben, wordt dit niet als een uitsluiting beschouwd zolang ze definitief zijn behandeld