Niraparib a dostarlimab pro léčbu zárodečné nebo somatické BRCA1/2 a PALB2 mutovaného metastatického karcinomu pankreatu

Kritéria pro zařazení:

• Přítomnost buď zárodečné škodlivé mutace, nebo somatické škodlivé mutace v kterémkoli z genů v našem navrhovaném genovém panelu, jak byla stanovena kteroukoli z komerčně dostupných nebo institucionálních testovacích platforem. Poznámka: Somatická mutace může být buď na tkáňovém testu, nebo na testu založeném na cirkulující nádorové DNA (ctDNA). 6 genů, které by určovaly způsobilost, by bylo: BRCA1/2, PALB2, BARD1, RAD51c, RAD51d
• Poskytněte písemný informovaný souhlas
• Histologické/cytologické potvrzení diagnózy metastatického duktálního adenokarcinomu pankreatu

• Alespoň jedna, ale ne více než dvě předchozí linie systémové léčby metastatického onemocnění (udržovací léčba se nepovažuje za linii léčby)

  • Poznámka: Pacienti, kteří neprodělali žádnou předchozí chemoterapii, mohou chemoterapii odmítnout a být považováni za způsobilé. Toto odmítnutí a jejich důvod odmítnutí by musely být zdokumentovány
• Obdrželi jste platinové činidlo jako součást léčby první nebo druhé linie (pokud není kontraindikováno)
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1
• Sérový kreatinin =< 1,5 x horní hranice normálu (ULN) nebo odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) >= 60 ml/min podle Cockcroft-Gaultovy rovnice (=< 14 dní před registrací)
• Hemoglobin >= 9,0 g/dl (=< 14 dní před registrací)
• Absolutní počet neutrofilů >= 1500/ul (=< 14 dní před registrací:)
• Krevní destičky >= 100 x 10^9/l (=< 14 dní před registrací)
• Celkový bilirubin =< 1,5 x ULN, (2,0 x ULN pro subjekty s Gilbertovou chorobou) (=< 14 dní před registrací:)
• Aspartáttransamináza (AST) a alanintransamináza (ALT) =< 2,5 x ULN (pro subjekty s jaterními metastázami =< 5 x ULN) (=< 14 dní před registrací). Poznámka: Pro splnění způsobilosti je povoleno jednorázové opakování testování. Pokud je vyžadováno další testování, prodiskutujte to s hlavním zkoušejícím (PI)
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) = < 1,5 x ULN, pokud pacient nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo parciální tromboplastin (PTT) v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií. Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) = < 1,5 x ULN, pokud pacient nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií (=< 14 dnů před registrací)
• Hodnotitelné nebo měřitelné onemocnění podle iRECIST
• Předpokládaná délka života >= 3 měsíce
• Ochota souhlasit s translatologickými studiemi

• Ochota podstoupit opakované biopsie nádorových lézí podléhajících biopsii

  • Poznámka: I když jsou biopsie povinné, subjekty se mohou zúčastnit, pokud žádné léze nejsou přístupné biopsii nebo pokud biopsie není možná z důvodu bezpečnosti
• Ochota nedarovat krev během studie nebo 90 dnů po poslední dávce studijní léčby
• Ochota nekojit během studie nebo 90 dnů po poslední dávce studijní léčby
• Negativní těhotenský test proveden =< 7 dní před registrací, pouze pro osoby ve fertilním věku

Kritéria vyloučení:

• Známá přecitlivělost na kteroukoli složku studijní léčby (buď niraparib a/nebo TSR-042 nebo podobné léky)
• Předchozí léčba kombinací inhibice PARP a imunoterapie (buď terapie CTLA-4 nebo anti-PD1/PD-L1). Předchozí léčba sestávající z monoterapie buď inhibitory PARP a/nebo imunoterapie je povolena. Léčba PARPi nebo inhibitorem PD1 jako poslední léčba před zařazením není povolena
• U pacienta se po předchozí imunoterapii vyskytly >= imunitně podmíněné nežádoucí příhody (AE) stupně 3, s výjimkou neklinicky významných laboratorních abnormalit
• Radioterapie =< 2 týdny před první studijní léčbou nebo radionuklidová léčba =< 4 týdny první studijní léčby
• Podání živé atenuované vakcíny během 30 dnů před registrací a/nebo očekávané během období studie
• Známé mozkové metastázy, nekontrolovaná záchvatová porucha nebo aktivní neurologické onemocnění, které by podle názoru zkoušejícího bránily účasti ve studii. Subjekty s léčenými mozkovými metastázami se mohou zapsat
• Alogenní transplantace kostní dřeně nebo vysokodávkovaná chemoterapie vyžadující záchranu hematopoetických kmenových buněk

• Dostali transfuzi (krevní destičky nebo červené krvinky) =< 4 týdny před registrací

  • POZNÁMKA: pacienti jsou také považováni za nezpůsobilé, pokud dostali transfuzi =< 4 týdny před první dávkou niraparibu

• Přijaté faktory stimulující kolonie (např. faktor stimulující kolonie granulocytů, faktor stimulující kolonie granulocytů a makrofágů nebo rekombinantní erytropoetin) =< 4 týdny před registrací

  • POZNÁMKA: pacienti jsou také považováni za nezpůsobilé, pokud dostali faktory stimulující kolonie =< 4 týdny před první dávkou niraparibu
• Známá anémie 3. nebo 4. stupně, neutropenie nebo trombocytopenie v důsledku předchozí chemoterapie, která přetrvávala > 4 týdny a souvisela s nejnovější léčbou
• Známá anamnéza myelodysplastického syndromu (MDS) nebo akutní myeloidní leukémie (AML)
• =< 4 týdny po léčbě jiným hodnoceným lékem nebo protinádorovou terapií nebo v časovém intervalu kratším než alespoň 5 poločasů zkoušené látky (podle toho, co je kratší), nebo nedostatečné zotavení (podle posouzení odborníka zkoušející) z nežádoucích příhod způsobených dříve podanou látkou, s výjimkou alopecie před zahájením protokolární terapie. Bisfosfonátová terapie a receptorový aktivátor inhibitorů nukleárního faktoru kappa-Β ligand (RANKL) nejsou považovány za protinádorovou léčbu
• Neadekvátní zotavení z toxicity a/nebo komplikací z předchozích intervencí, včetně závažného chirurgického zákroku na základě posouzení zkoušejícího. Menší chirurgický zákrok povolen do 3 týdnů od registrace
• Primární nebo sekundární imunodeficience, včetně imunosupresivního onemocnění, a imunosupresivní dávky kortikosteroidů (např. prednison > 20 mg denně během 2 týdnů před první léčbou ve studii) nebo jiných imunosupresivních léků v dávkách, které by podle úsudku zkoušejícího znemožnily účast na poslední 4 týdny před registrací. Pacienti s virem lidské imunodeficience (HIV), kteří jsou stabilní na vysoce aktivní antiretrovirové terapii (HAART), nebudou vyloučeni
• Účastník má známou aktivní hepatitidu B (např. povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg] reaktivní) nebo hepatitidu C (např. je detekována ribonukleová kyselina viru hepatitidy C [HCV] [kvalitativní])
• Těhotné nebo kojící
• Klinicky významné, aktivní, bakteriální infekce, které podle posouzení zkoušejícího činí pro subjekt nežádoucí účast ve studii

• Osoby ve fertilním věku (POCBP) nebo osoby schopné způsobit otěhotnění, jejichž sexuální partneři jsou POCBP, kteří nechtějí nebo nemohou používat účinnou metodu antikoncepce alespoň 1 měsíc před vstupem do studie, po dobu trvání studie a po dobu alespoň 180 dnů po poslední dávce studovaného léku. Neplodnost je definována následovně (z jiných než zdravotních důvodů):

  • >= 45 let a neměla menstruaci déle než 1 rok
  • Pacientky, které měly amenoreu po dobu < 2 let bez anamnézy hysterektomie a ooforektomie, musí mít při screeningovém vyšetření hodnoty folikuly stimulujícího hormonu v postmenopauzálním rozmezí
  • Post-hysterektomie, post-bilaterální ooforektomie nebo post-tubální ligace. Dokumentovaná hysterektomie nebo ooforektomie musí být potvrzena lékařskými záznamy skutečného výkonu nebo potvrzena ultrazvukem. Podvázání vejcovodů musí být potvrzeno lékařskými záznamy skutečného výkonu, jinak musí být pacient ochoten používat adekvátní bariérovou metodu po celou dobu studie, počínaje screeningovou návštěvou až po 180 dní po poslední dávce studijní léčby. Informace musí být správně zachyceny ve zdrojových dokumentech webu. Poznámka: Abstinence je přijatelná, pokud je to pro pacientku zavedená a preferovaná antikoncepce
• anamnéza nebo aktivní tuberkulóza (Bacillus tuberculosis), která by podle názoru výzkumníků bránila účasti ve studii
• Jakékoli gastrointestinální stavy, které by podle posouzení zkoušejícího narušovaly absorpci niraparibu

• Aktivní, známé nebo suspektní nestabilní autoimunitní onemocnění jsou z této studie vyloučeny. Výjimkou z tohoto kritéria jsou všechna autoimunitní onemocnění, která zůstala stabilní během posledních 3 měsíců na kortikosteroidech (=< prednison 20 mg nebo ekvivalent) před první léčbou ve studii. Zapsat se mohou i pacienti s autoimunitními onemocněními, která nevyžadují aktivní imunosupresi

  • Poznámka: Paraneoplastické onemocnění jako příčina autoimunitního jevu nebude považováno za autoimunitní onemocnění a je povoleno se zapsat
• Důkaz o vážné nekontrolované zdravotní poruše, aktivní infekci nebo duševní poruše, která podle úsudku zkoušejícího činí pro subjekt nežádoucí účast ve studii nebo která by ohrozila dodržování protokolu. Mezi příklady patří mimo jiné nekontrolovaná komorová arytmie, nedávný (do 90 dnů) infarkt myokardu, nekontrolovaná závažná záchvatová porucha, nestabilní komprese míchy, syndrom horní duté žíly nebo jakákoli psychiatrická porucha, která znemožňuje získání informovaného souhlasu
• Předchozí malignita, která vyžadovala aktivní systémovou léčbu během 2 let před první léčbou ve studii. Výjimkou jsou: úspěšně léčený spinocelulární karcinom kůže, povrchový karcinom močového měchýře a in situ karcinom děložního čípku. Vzhledem k tomu, že pacienti s BRCA 1/2 nebo PALB2 mohou mít i jiné nádory, pokud byli definitivně léčeni, nebylo by to považováno za vyloučení