Niraparib et Dostarlimab pour le traitement du cancer du pancréas métastatique germinal ou somatique BRCA1/2 et PALB2

Critère d'intégration:

• Présence d'une mutation délétère germinale ou d'une mutation somatique délétère dans l'un des gènes de notre panel de gènes proposé, tel que déterminé par l'une des plateformes de test disponibles dans le commerce ou institutionnelles. Remarque : La mutation somatique peut être soit sur un test basé sur les tissus, soit sur le test basé sur l'ADN tumoral circulant (ctDNA). Les 6 gènes qui détermineraient l'éligibilité seraient : BRCA1/2, PALB2, BARD1, RAD51c, RAD51d
• Fournir un consentement éclairé écrit
• Confirmation histologique/cytologique du diagnostic d'adénocarcinome canalaire pancréatique métastatique

• Au moins une mais pas plus de deux lignes antérieures de traitement systémique pour la maladie métastatique (le traitement d'entretien n'est pas considéré comme une ligne de traitement)

  • Remarque : Les patients qui n'ont pas eu de chimiothérapie antérieure peuvent refuser la chimiothérapie et être considérés comme éligibles. Ce refus et le motif de ce refus devront être documentés
• A reçu un agent de platine dans le cadre d'un traitement de première ou de deuxième intention (sauf contre-indication)
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
• Créatinine sérique = < 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) ou taux de filtration glomérulaire estimé (DFGe) >= 60 mL/min en utilisant l'équation de Cockcroft-Gault (= < 14 jours avant l'enregistrement)
• Hémoglobine >= 9,0 g/dL (=< 14 jours avant l'enregistrement)
• Nombre absolu de neutrophiles >= 1500/uL (=< 14 jours avant l'enregistrement :)
• Plaquettes >= 100 x 10^9/L (=< 14 jours avant l'inscription)
• Bilirubine totale =< 1,5 x LSN, (2,0 x LSN pour les sujets atteints de la maladie de Gilbert) (=< 14 jours avant l'inscription :)
• Aspartate transaminase (AST) et alanine transaminase (ALT) =< 2,5 x LSN (pour les sujets avec métastases hépatiques =< 5 x LSN) (=< 14 jours avant l'enregistrement). Remarque : Un test répété une fois pour répondre à l'éligibilité est autorisé. Si d'autres tests sont nécessaires, discutez-en avec le chercheur principal (PI)
• Rapport international normalisé (INR) ou temps de prothrombine (PT) = < 1,5 x LSN sauf si le patient reçoit un traitement anticoagulant tant que le PT ou la thromboplastine partielle (PTT) se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants. Temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) = < 1,5 x LSN sauf si le patient reçoit un traitement anticoagulant tant que le PT ou le PTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants (= < 14 jours avant l'enregistrement)
• Maladie évaluable ou mesurable selon iRECIST
• Espérance de vie >= 3 mois
• Volonté de consentir aux études translationnelles

• Volonté de subir des biopsies répétées des lésions tumorales se prêtant à la biopsie

  • Remarque : Bien que les biopsies soient obligatoires, les sujets sont autorisés à participer si aucune lésion ne se prête à la biopsie, ou si la biopsie n'est pas possible pour des raisons de sécurité
• Volonté de ne pas donner de sang pendant l'étude ou pendant 90 jours après la dernière dose du traitement à l'étude
• Volonté de ne pas allaiter pendant l'étude ou pendant 90 jours après la dernière dose du traitement à l'étude
• Test de grossesse négatif effectué =< 7 jours avant l'inscription, pour les personnes en âge de procréer uniquement

Critère d'exclusion:

• Hypersensibilité connue à l'un des composants des traitements à l'étude (soit le niraparib et/ou le TSR-042 ou des médicaments similaires)
• Traitement antérieur avec la combinaison de l'inhibition de la PARP et de l'immunothérapie (thérapies CTLA-4 ou anti-PD1/PD-L1). Un traitement antérieur consistant en une monothérapie avec des inhibiteurs de PARP et/ou avec une immunothérapie est autorisé. Le traitement par PARPi ou inhibiteur de PD1 comme traitement le plus récent avant l'inscription n'est pas autorisé
• Le patient a présenté des événements indésirables (EI) liés au système immunitaire de grade > 3 avec une immunothérapie antérieure, à l'exception des anomalies de laboratoire non cliniquement significatives
• Radiothérapie = < 2 semaines avant le premier traitement à l'étude ou le traitement par radionucléide = < 4 semaines du premier traitement à l'étude
• Administration du vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant l'enregistrement et/ou prévu pendant la période d'étude
• Métastases cérébrales connues, troubles épileptiques incontrôlés ou maladie neurologique active qui, de l'avis de l'investigateur, empêcherait la participation à l'essai. Les sujets présentant des métastases cérébrales traitées sont autorisés à s'inscrire
• Transplantation allogénique de moelle osseuse ou chimiothérapie à haute dose nécessitant un sauvetage de cellules souches hématopoïétiques

• A reçu une transfusion (plaquettes ou globules rouges) =< 4 semaines avant l'inscription

  • REMARQUE : les patients sont également considérés comme inéligibles s'ils ont reçu une transfusion =< 4 semaines avant la première dose de niraparib

• Facteurs de stimulation des colonies reçus (par exemple, facteur de stimulation des colonies de granulocytes, facteur de stimulation des colonies de granulocytes macrophages ou érythropoïétine recombinante) = < 4 semaines avant l'enregistrement

  • REMARQUE : les patients sont également considérés comme inéligibles s'ils ont reçu des facteurs de stimulation des colonies = < 4 semaines avant la première dose de niraparib
• Anémie connue de grade 3 ou 4, neutropénie ou thrombocytopénie due à une chimiothérapie antérieure qui a persisté > 4 semaines et était liée au traitement le plus récent
• Antécédents connus de syndrome myélodysplasique (SMD) ou de leucémie myéloïde aiguë (LAM)
• =< 4 semaines après avoir reçu un traitement avec un autre médicament expérimental ou une thérapie anticancéreuse, ou dans un intervalle de temps inférieur à au moins 5 demi-vies de l'agent expérimental (selon la plus courte des deux), ou récupération insuffisante (au jugement du enquêteur) d'événements indésirables dus à un tel agent précédemment administré, à l'exception de l'alopécie avant le début de la thérapie du protocole. La thérapie aux bisphosphonates et les inhibiteurs de l'activateur du récepteur du ligand du facteur nucléaire kappa-Β (RANKL) ne sont pas considérés comme une thérapie anticancéreuse
• Récupération inadéquate de la toxicité et/ou des complications des interventions précédentes, y compris en raison d'une intervention chirurgicale majeure au jugement de l'investigateur. Chirurgie mineure autorisée jusqu'à 3 semaines après l'inscription
• Immunodéficience primaire ou secondaire, y compris maladie immunosuppressive, et doses immunosuppressives de corticostéroïdes (par exemple, prednisone > 20 mg par jour pendant 2 semaines avant le premier traitement à l'étude) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs à des doses qui, selon le jugement de l'investigateur, empêcheraient la participation dans les 4 semaines précédant l'inscription. Les sujets atteints du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) qui sont stables sous traitement antirétroviral hautement actif (HAART) ne seront pas exclus
• Le participant a une hépatite B active connue (par exemple, l'antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg] réactif) ou l'hépatite C (par exemple, le virus de l'hépatite C [VHC] l'acide ribonucléique [qualitatif] est détecté)
• Enceinte ou allaitante
• Infections bactériennes actives, cliniquement significatives qui, au jugement de l'investigateur, rendent indésirable la participation du sujet à l'étude

• Les personnes en âge de procréer (POCBP) ou celles capables de provoquer une grossesse dont les partenaires sexuels sont POCBP qui ne veulent pas ou ne peuvent pas utiliser une méthode de contraception efficace pendant au moins 1 mois avant l'entrée à l'étude, pour la durée de l'étude, et pendant au moins moins 180 jours après la dernière dose du médicament à l'étude. Le potentiel de non-procréation est défini comme suit (pour des raisons autres que médicales) :

  • >= 45 ans et n'a pas eu de règles depuis > 1 an
  • Les patientes en aménorrhée depuis < 2 ans sans antécédents d'hystérectomie et d'ovariectomie doivent avoir une valeur d'hormone folliculo-stimulante dans la plage post-ménopausique lors de l'évaluation de dépistage
  • Post-hystérectomie, ovariectomie post-bilatérale ou ligature post-tubaire. L'hystérectomie ou l'ovariectomie documentée doit être confirmée par des dossiers médicaux de la procédure réelle ou confirmée par une échographie. La ligature des trompes doit être confirmée par les dossiers médicaux de la procédure réelle, sinon le patient doit être disposé à utiliser une méthode de barrière adéquate tout au long de l'étude, en commençant par la visite de dépistage jusqu'à 180 jours après la dernière dose du traitement à l'étude. Les informations doivent être capturées de manière appropriée dans les documents sources du site. Remarque : L'abstinence est acceptable s'il s'agit de la contraception établie et préférée pour la patiente
• Antécédents ou tuberculose active (Bacillus tuberculosis) qui, de l'avis des investigateurs, empêcheraient la participation à l'étude
• Toute affection gastro-intestinale qui, de l'avis de l'investigateur, interférerait avec l'absorption du niraparib

• Les maladies auto-immunes instables actives, connues ou suspectées, sont exclues de cette étude. Les exceptions à ce critère sont toutes les maladies auto-immunes qui sont restées stables au cours des 3 derniers mois sous corticostéroïdes (= < 20 mg de prednisone ou équivalent) avant le premier traitement de l'étude sont autorisées à s'inscrire. Les patients atteints de maladies auto-immunes qui ne nécessitent pas d'immunosuppression active sont également autorisés à s'inscrire

  • Remarque : la maladie paranéoplasique en tant que cause d'un phénomène auto-immun ne sera pas considérée comme une maladie auto-immune et est autorisée à s'inscrire
• Preuve d'un trouble médical grave non contrôlé, d'une infection active ou d'un trouble mental qui, au jugement de l'investigateur, rend indésirable la participation du sujet à l'étude ou qui compromettrait le respect du protocole. Les exemples incluent, mais sans s'y limiter, une arythmie ventriculaire non contrôlée, un infarctus du myocarde récent (dans les 90 jours), un trouble convulsif majeur non contrôlé, une compression instable de la moelle épinière, un syndrome de la veine cave supérieure ou tout trouble psychiatrique qui interdit l'obtention d'un consentement éclairé
• Antécédents de malignité nécessitant un traitement systémique actif dans les 2 ans précédant le premier traitement à l'étude. Les exceptions sont : le carcinome épidermoïde de la peau traité avec succès, le cancer superficiel de la vessie et le carcinome in situ du col de l'utérus. Étant donné que les patients avec BRCA 1/2 ou PALB2 peuvent avoir d'autres tumeurs, tant qu'ils ont été définitivement traités, cela ne serait pas considéré comme une exclusion