Niraparib és Dostarlimab csíravonal vagy szomatikus BRCA1/2 és PALB2 mutációval áttétes hasnyálmirigyrák kezelésére

Bevételi kritériumok:

• Csíravonalat károsító mutáció vagy szomatikus káros mutáció jelenléte a javasolt génpanel bármelyik génjében, a kereskedelmi forgalomban kapható vagy intézményi tesztelési platformok bármelyike ​​alapján. Megjegyzés: A szomatikus mutáció lehet szövetalapú teszt, vagy keringő tumor DNS (ctDNS) alapú vizsgálat. A 6 gén, amely meghatározná a jogosultságot, a következő lenne: BRCA1/2, PALB2, BARD1, RAD51c, RAD51d
• Adjon írásos beleegyező nyilatkozatot
• A metasztatikus pancreas ductalis adenocarcinoma diagnózisának szövettani/citológiai megerősítése

• Legalább egy, de legfeljebb két korábbi szisztémás terápia a metasztatikus betegségre (a fenntartó terápia nem tekinthető kezelési vonalnak)

  • Megjegyzés: Azok a betegek, akik korábban nem részesültek kemoterápiában, visszautasíthatják a kemoterápiát, és jogosultnak tekinthetik őket. Ezt az elutasítást és az elutasítás okát dokumentálni kell
• Platina hatóanyagot kapott az első vagy második vonalbeli kezelés részeként (hacsak nincs ellenjavallt)
• Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0 vagy 1
• Szérum kreatinin = < 1,5-szerese a normál felső határának (ULN) vagy a becsült glomeruláris filtrációs ráta (eGFR) >= 60 ml/perc a Cockcroft-Gault egyenlet alapján (=< 14 nappal a regisztráció előtt)
• Hemoglobin >= 9,0 g/dl (=< 14 nappal a regisztráció előtt)
• Abszolút neutrofilszám >= 1500/uL (=< 14 nappal a regisztráció előtt:)
• Vérlemezkék >= 100 x 10^9/L (=< 14 nappal a regisztráció előtt)
• Összes bilirubin =< 1,5 x ULN, (2,0 x ULN Gilbert-kórban szenvedő alanyoknál) (=< 14 nappal a regisztráció előtt:)
• Aszpartát-transzamináz (AST) és alanin-transzamináz (ALT) = < 2,5 x ULN (májmetasztázisokkal rendelkező személyeknél = < 5 x ULN) (=< 14 nappal a regisztráció előtt). Megjegyzés: Egyszeri megismételt tesztelés megengedett a jogosultság teljesítése érdekében. Ha további vizsgálatokra van szükség, beszélje meg a vizsgálatvezetővel (PI)
• Nemzetközi normalizált arány (INR) vagy protrombin idő (PT) = < 1,5 x ULN, kivéve, ha a beteg antikoaguláns kezelést kap, amíg a PT vagy a részleges thromboplastin (PTT) az antikoagulánsok tervezett felhasználásának terápiás tartományán belül van. Aktivált parciális thromboplasztin idő (aPTT) = < 1,5 x ULN, kivéve, ha a beteg véralvadásgátló kezelést kap, amíg a PT vagy PTT az antikoagulánsok tervezett felhasználásának terápiás tartományán belül van (=< 14 nappal a regisztráció előtt)
• Értékelhető vagy mérhető betegség iRECIST-enként
• Várható élettartam >= 3 hónap
• Hajlandóság a transzlációs tanulmányokhoz

• Hajlandóság a biopsziára alkalmas daganatos elváltozások ismételt biopsziájának alávetésére

  • Megjegyzés: Bár a biopszia kötelező, az alanyok részt vehetnek, ha egyetlen lézió sem alkalmas biopsziára, vagy ha a biopszia a biztonság miatt nem lehetséges
• Hajlandóság arra, hogy a vizsgálat alatt vagy a vizsgálati kezelés utolsó adagja után 90 napig nem adjon vért
• Hajlandóság a szoptatás mellőzésére a vizsgálat alatt vagy a vizsgálati kezelés utolsó adagja után 90 napig
• Negatív terhességi teszt elvégzése = < 7 nappal a regisztráció előtt, csak fogamzóképes korú személyek számára

Kizárási kritériumok:

• Ismert túlérzékenység a vizsgálati kezelések bármely összetevőjével szemben (akár niraparib és/vagy TSR-042 vagy hasonló gyógyszerek)
• Előzetes kezelés a PARP-gátlás és az immunterápia kombinációjával (CTLA-4 vagy anti-PD1/PD-L1 terápia). A PARP-gátlókkal végzett monoterápiából és/vagy immunterápiából álló előzetes kezelés megengedett. A PARPi- vagy PD1-gátlóval történő kezelés, mint a beiratkozás előtti legutóbbi kezelés, nem megengedett
• A beteg >= 3. fokozatú immunrendszerrel kapcsolatos nemkívánatos eseményeket (AE) tapasztalt korábbi immunterápia során, a nem klinikailag jelentős laboratóriumi eltérések kivételével
• Sugárterápia =< 2 héttel az első vizsgálati kezelés vagy radionuklid kezelés előtt =< 4 hét az első vizsgálati kezelés előtt
• Élő attenuált vakcina beadása a regisztrációt megelőző 30 napon belül és/vagy várhatóan a vizsgálati időszak alatt
• Ismert agyi áttétek, kontrollálatlan rohamzavar vagy aktív neurológiai betegség, amely a vizsgáló véleménye szerint akadályozná a vizsgálatban való részvételt. A kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező alanyok jelentkezhetnek
• Allogén csontvelő-transzplantáció vagy nagy dózisú kemoterápia, amely hematopoetikus őssejt-mentést igényel

• Transzfúziót kapott (vérlemezkék vagy vörösvértestek) = < 4 héttel a regisztráció előtt

  • MEGJEGYZÉS: a betegek akkor is alkalmatlannak minősülnek, ha transzfúziót kaptak =< 4 héttel a niraparib első adagja előtt

• Kapott telep-stimuláló faktorok (pl. granulocita-kolónia-stimuláló faktor, granulocita-makrofág-kolónia-stimuláló faktor vagy rekombináns eritropoetin) = < 4 héttel a regisztráció előtt

  • MEGJEGYZÉS: a betegek akkor is alkalmatlannak minősülnek, ha telep-stimuláló faktorokat kaptak =< 4 héttel a niraparib első adagja előtt
• Ismert 3. vagy 4. fokozatú vérszegénység, neutropenia vagy thrombocytopenia korábbi kemoterápia következtében, amely több mint 4 hétig fennállt, és a legutóbbi kezeléssel volt összefüggésben
• Ismert myelodysplasiás szindróma (MDS) vagy akut mieloid leukémia (AML)
• =< 4 hét a másik vizsgált gyógyszeres kezelés vagy rákellenes kezelés óta, vagy olyan időintervallumon belül, amely kevesebb, mint a vizsgált szer felezési ideje (amelyik rövidebb), vagy elégtelen gyógyulás (a hatóság megítélése szerint) vizsgáló) az ilyen korábban alkalmazott szer okozta nemkívánatos eseményektől, kivéve az alopeciát a protokollterápia megkezdése előtt. A biszfoszfonátterápia és a nukleáris faktor kappa-Β ligandum receptor aktivátora (RANKL) nem tekinthető rákellenes terápiának
• Nem megfelelő felépülés a toxicitásból és/vagy a korábbi beavatkozások szövődményeiből, beleértve a nagy műtétet is, a vizsgáló megítélése szerint. Kisebb műtétek a regisztrációtól számított 3 hétig megengedettek
• Elsődleges vagy másodlagos immunhiány, beleértve az immunszuppresszív betegséget, és immunszuppresszív kortikoszteroid dózisok (pl. prednizon > 20 mg naponta az első vizsgálati kezelést megelőző 2 hétben) vagy más immunszuppresszív gyógyszerek olyan dózisban, amely a vizsgáló megítélése szerint kizárná a részvételt a regisztrációt megelőző 4 hétben. Nem zárják ki azokat a humán immundeficiencia vírussal (HIV) fertőzött alanyokat, akik stabilak a nagyon aktív antiretrovirális terápiában (HAART).
• A résztvevő ismert aktív hepatitis B-vel (például hepatitis B felületi antigén [HBsAg] reaktív) vagy hepatitis C-vel (például hepatitis C vírus [HCV] ribonukleinsav [minőségi] kimutatása)
• Terhes vagy szoptató
• Klinikailag jelentős, aktív, bakteriális fertőzések, amelyek a vizsgáló megítélése szerint nemkívánatossá teszik, hogy az alany részt vegyen a vizsgálatban

• Fogamzóképes korú személyek (POCBP) vagy terhességet előidéző ​​személyek, akiknek szexuális partnere POCBP, akik nem hajlandók vagy nem tudnak hatékony fogamzásgátlási módszert alkalmazni a vizsgálatba való belépés előtt legalább 1 hónapig, a vizsgálat időtartama alatt, és legalább 180 nappal a vizsgált gyógyszer utolsó adagja után. A gyermekvállalási potenciált a következőképpen határozzák meg (nem egészségügyi okokból):

  • >= 45 éves, és több mint 1 éve nem volt menzesze
  • Azoknál a betegeknél, akik 2 évnél rövidebb ideig amenorrhoeásban szenvedtek méheltávolítás és oophorectomia nélkül, a tüszőstimuláló hormon értékének a posztmenopauzás tartományban kell lennie a szűrés értékelése során
  • Posthysterectomia, poszt-bilaterális peteeltávolítás vagy poszt-tubális lekötés. A dokumentált méheltávolítást vagy oophorectomiát a tényleges beavatkozás orvosi feljegyzéseivel vagy ultrahanggal kell megerősíteni. A petevezeték elkötését az aktuális eljárás orvosi feljegyzéseivel kell megerősíteni, ellenkező esetben a betegnek hajlandónak kell lennie megfelelő barrier módszer alkalmazására a vizsgálat során, a szűrővizsgálattól kezdve a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 180 napig. Az információkat megfelelően rögzíteni kell a webhely forrásdokumentumaiban. Megjegyzés: Az absztinencia elfogadható, ha ez a bevett és preferált fogamzásgátlás a páciens számára
• A kórelőzmény vagy aktív tbc (Bacillus tuberculosis), amely a vizsgálók véleménye szerint kizárná a vizsgálatban való részvételt
• Bármilyen gyomor-bélrendszeri állapot, amely a vizsgáló megítélése szerint befolyásolná a niraparib felszívódását

• Az aktív, ismert vagy feltételezett instabil autoimmun betegségek kizártak ebből a vizsgálatból. Ez alól a kritérium alól kivételt képez minden olyan autoimmun betegség, amely az elmúlt 3 hónapban stabil maradt kortikoszteroidokkal (=< 20 mg prednizon vagy azzal egyenértékű) az első vizsgálati kezelés előtt. Aktív immunszuppressziót nem igénylő autoimmun betegségben szenvedő betegek is jelentkezhetnek

  • Megjegyzés: A paraneoplasztikus betegség, mint az autoimmun jelenség oka, nem minősül autoimmun betegségnek, és megengedett
• Súlyos, kontrollálatlan egészségügyi rendellenesség, aktív fertőzés vagy mentális zavar bizonyítéka, amely a vizsgáló megítélése szerint nem kívánatos a vizsgálati alany számára a vizsgálatban való részvételt, vagy amely veszélyeztetné a protokoll betartását. Példák többek között a kontrollálatlan kamrai aritmia, a közelmúltban (90 napon belül) átélt szívizominfarktus, kontrollálatlan súlyos rohamzavar, instabil gerincvelő-kompresszió, superior vena cava szindróma vagy bármilyen pszichiátriai rendellenesség, amely megtiltja a tájékozott beleegyezés megszerzését
• Korábbi rosszindulatú daganat, amely aktív szisztémás kezelést igényelt az első vizsgálati kezelést megelőző 2 éven belül. Kivétel: sikeresen kezelt laphámrák, felületes hólyagrák és in situ méhnyak karcinóma. Mivel a BRCA 1/2-ben vagy PALB2-ben szenvedő betegeknek más daganatai is lehetnek, mindaddig, amíg véglegesen kezelték őket, ez nem tekinthető kizárásnak.