Niraparib y dostarlimab para el tratamiento del cáncer de páncreas metastásico mutado en BRCA1/2 y PALB2 somático o de línea germinal

Criterios de inclusión:

• Presencia de una mutación nociva de la línea germinal o una mutación somática nociva en cualquiera de los genes en nuestro panel de genes propuesto según lo determinado por cualquiera de las plataformas de prueba institucionales o disponibles comercialmente. Nota: La mutación somática podría estar en una prueba basada en tejido o en el ensayo basado en ADN tumoral circulante (ctDNA). Los 6 genes que determinarían la elegibilidad serían: BRCA1/2, PALB2, BARD1, RAD51c, RAD51d
• Proporcionar consentimiento informado por escrito
• Confirmación histológica/citológica del diagnóstico de adenocarcinoma ductal pancreático metastásico

• Al menos una pero no más de dos líneas previas de terapia sistémica para la enfermedad metastásica (la terapia de mantenimiento no se considera una línea de tratamiento)

  • Nota: Los pacientes que no han recibido quimioterapia previa pueden rechazar la quimioterapia y ser considerados elegibles. Esta denegación y su motivo de denegación tendrían que ser documentados
• Recibió un agente de platino como parte del tratamiento de primera o segunda línea (a menos que esté contraindicado)
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1
• Creatinina sérica =< 1,5 x límite superior normal (LSN) o tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) >= 60 ml/min utilizando la ecuación de Cockcroft-Gault (=< 14 días antes del registro)
• Hemoglobina >= 9,0 g/dL (=< 14 días antes del registro)
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/uL (=< 14 días antes del registro :)
• Plaquetas >= 100 x 10^9/L (=< 14 días antes del registro)
• Bilirrubina total =< 1,5 x ULN, (2,0 x ULN para sujetos con enfermedad de Gilbert) (=< 14 días antes del registro :)
• Aspartato transaminasa (AST) y alanina transaminasa (ALT) =< 2,5 x ULN (para sujetos con metástasis hepáticas =< 5 x ULN) (=< 14 días antes del registro). Nota: Se permite repetir la prueba una vez para cumplir con la elegibilidad. Si se requieren más pruebas, hable con el investigador principal (PI)
• Cociente internacional normalizado (INR) o tiempo de protrombina (PT) = < 1,5 x LSN, a menos que el paciente esté recibiendo tratamiento anticoagulante, siempre que el PT o la tromboplastina parcial (PTT) estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes. Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) = < 1,5 x ULN a menos que el paciente esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o el PTT estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes (= < 14 días antes del registro)
• Enfermedad evaluable o medible según iRECIST
• Esperanza de vida >= 3 meses
• Voluntad de dar su consentimiento para los estudios traslacionales

• Voluntad de someterse a biopsias repetidas de lesiones tumorales susceptibles de biopsia

  • Nota: Si bien las biopsias son obligatorias, los sujetos pueden participar si no hay lesiones susceptibles de biopsia o si la biopsia no es posible debido a la seguridad.
• Disposición a no donar sangre durante el estudio o durante 90 días después de la última dosis del tratamiento del estudio
• Disposición a no amamantar durante el estudio o durante 90 días después de la última dosis del tratamiento del estudio
• Prueba de embarazo negativa realizada = < 7 días antes del registro, solo para personas en edad fértil

Criterio de exclusión:

• Hipersensibilidad conocida a cualquier componente de los tratamientos del estudio (ya sea niraparib y/o TSR-042 o medicamentos similares)
• Tratamiento previo con la combinación de inhibición de PARP e inmunoterapia (ya sea CTLA-4 o terapias anti-PD1/PD-L1). Se permite el tratamiento previo consistente en monoterapia con inhibidores de PARP y/o con inmunoterapia. No se permite el tratamiento con inhibidores de PARPi o PD1 como tratamiento más reciente antes de la inscripción
• El paciente experimentó eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario (AA) >= grado 3 con inmunoterapia previa, con la excepción de anomalías de laboratorio clínicamente no significativas
• Radioterapia =< 2 semanas antes del primer tratamiento del estudio o tratamiento con radionúclidos =< 4 semanas del primer tratamiento del estudio
• Administración de vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores al registro y/o prevista durante el período de estudio
• Metástasis cerebrales conocidas, trastorno convulsivo no controlado o enfermedad neurológica activa que, en opinión del investigador, impediría la participación en el ensayo. Los sujetos con metástasis cerebrales tratadas pueden inscribirse
• Trasplante alogénico de médula ósea o quimioterapia de dosis alta que requiere rescate de células madre hematopoyéticas

• Recibió una transfusión (plaquetas o glóbulos rojos) = < 4 semanas antes del registro

  • NOTA: los pacientes tampoco se consideran elegibles si han recibido una transfusión = < 4 semanas antes de la primera dosis de niraparib

• Recibió factores estimulantes de colonias (p. ej., factor estimulante de colonias de granulocitos, factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos o eritropoyetina recombinante) = < 4 semanas antes del registro

  • NOTA: los pacientes tampoco se consideran elegibles si han recibido factores estimulantes de colonias = < 4 semanas antes de la primera dosis de niraparib
• Anemia, neutropenia o trombocitopenia de grado 3 o 4 conocida debido a quimioterapia previa que persistió > 4 semanas y estuvo relacionada con el tratamiento más reciente
• Antecedentes conocidos de síndrome mielodisplásico (MDS) o leucemia mieloide aguda (AML)
• = < 4 semanas desde que recibió tratamiento con otro fármaco en investigación, o terapia contra el cáncer, o dentro de un intervalo de tiempo inferior a al menos 5 vidas medias del agente en investigación (lo que sea más corto), o recuperación insuficiente (a juicio del investigador) de eventos adversos debidos a dicho agente administrado previamente, excepto por alopecia antes de iniciar la terapia del protocolo. La terapia con bifosfonatos y los inhibidores del ligando del activador del receptor del factor nuclear kappa-Β (RANKL) no se consideran terapia contra el cáncer
• Recuperación inadecuada de toxicidad y/o complicaciones de intervenciones previas, incluso debido a cirugía mayor a juicio del investigador. Cirugía menor permitida hasta 3 semanas desde el registro
• Inmunodeficiencia primaria o secundaria, incluida la enfermedad inmunosupresora, y dosis inmunosupresoras de corticosteroides (p. ej., prednisona > 20 mg por día durante 2 semanas antes del primer tratamiento del estudio) u otros medicamentos inmunosupresores a niveles de dosis que, a juicio del investigador, impedirían la participación dentro de las últimas 4 semanas antes de la inscripción. No se excluirán los sujetos con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que estén estables con terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA).
• El participante tiene hepatitis B activa conocida (p. ej., antígeno de superficie de hepatitis B [HBsAg] reactivo) o hepatitis C (p. ej., se detecta ácido ribonucleico [cualitativo] del virus de la hepatitis C [HCV])
• embarazada o lactando
• Infecciones bacterianas clínicamente significativas y activas que, a juicio del investigador, hacen que sea indeseable que el sujeto participe en el estudio.

• Personas en edad fértil (POCBP) o aquellas capaces de causar un embarazo cuyas parejas sexuales son POCBP que no desean o no pueden usar un método anticonceptivo eficaz durante al menos 1 mes antes del ingreso al estudio, durante la duración del estudio y durante al menos menos 180 días después de la última dosis del fármaco del estudio. La posibilidad de no tener hijos se define de la siguiente manera (por razones distintas a las médicas):

  • >= 45 años de edad y no ha tenido menstruación durante > 1 año
  • Las pacientes que han estado amenorreicas durante < 2 años sin antecedentes de histerectomía y ooforectomía deben tener un valor de hormona folículo estimulante en el rango posmenopáusico en la evaluación de detección.
  • Post-histerectomía, post-ooforectomía bilateral o post-ligadura de trompas. La histerectomía u ovariectomía documentada debe confirmarse con los registros médicos del procedimiento real o confirmarse mediante una ecografía. La ligadura de trompas debe confirmarse con registros médicos del procedimiento real; de lo contrario, la paciente debe estar dispuesta a utilizar un método de barrera adecuado durante todo el estudio, desde la visita de selección hasta 180 días después de la última dosis del tratamiento del estudio. La información debe capturarse adecuadamente dentro de los documentos fuente del sitio. Nota: La abstinencia es aceptable si este es el método anticonceptivo establecido y preferido para el paciente.
• Antecedentes o tuberculosis activa (Bacillus tuberculosis) que, en opinión de los investigadores, impediría la participación en el estudio.
• Cualquier condición gastrointestinal que, a juicio del investigador, podría interferir con la absorción de niraparib

• Se excluyen de este estudio las enfermedades autoinmunes inestables activas, conocidas o sospechadas. Las excepciones a este criterio son todas las enfermedades autoinmunes que se han mantenido estables en los últimos 3 meses con corticosteroides (=< prednisona 20 mg o equivalente) antes del primer tratamiento del estudio que pueden inscribirse. También pueden inscribirse pacientes con enfermedades autoinmunes que no requieran inmunosupresión activa

  • Nota: Las enfermedades paraneoplásicas como causa de un fenómeno autoinmune no se considerarán como enfermedades autoinmunes y podrán inscribirse
• Evidencia de trastorno médico grave no controlado, infección activa o trastorno mental que, a juicio del investigador, haga indeseable que el sujeto participe en el estudio o que ponga en peligro el cumplimiento del protocolo. Los ejemplos incluyen, entre otros, arritmia ventricular no controlada, infarto de miocardio reciente (dentro de los 90 días), trastorno convulsivo mayor no controlado, compresión inestable de la médula espinal, síndrome de la vena cava superior o cualquier trastorno psiquiátrico que prohíba obtener el consentimiento informado.
• Neoplasia maligna previa que requirió tratamiento sistémico activo dentro de los 2 años anteriores al primer tratamiento del estudio. Las excepciones son: carcinoma de células escamosas de la piel tratado con éxito, cáncer de vejiga superficial y carcinoma in situ del cuello uterino. Dado que los pacientes con BRCA 1/2 o PALB2 pueden tener otros tumores, siempre que hayan sido tratados definitivamente, no se consideraría una exclusión.