Niraparib og Dostarlimab til behandling af germline eller somatisk BRCA1/2 og PALB2 muteret metastatisk bugspytkirtelkræft

Inklusionskriterier:

• Tilstedeværelse af enten en skadelig kimlinjemutation eller somatisk skadelig mutation i et hvilket som helst af generne i vores foreslåede genpanel som bestemt af en af ​​de kommercielt tilgængelige eller institutionelle testplatforme. Bemærk: Den somatiske mutation kan enten være på en vævsbaseret test eller den cirkulerende tumor-DNA (ctDNA)-baserede assay. De 6 gener, der ville bestemme berettigelse, ville være: BRCA1/2, PALB2, BARD1, RAD51c, RAD51d
• Giv skriftligt informeret samtykke
• Histologisk/cytologisk bekræftelse af diagnose af metastatisk pancreas duktalt adenokarcinom

• Mindst én men ikke mere end to tidligere linjer af systemisk terapi for metastatisk sygdom (vedligeholdelsesterapi betragtes ikke som en behandlingslinje)

  • Bemærk: Patienter, der ikke har haft nogen tidligere kemoterapi, kan afvise kemoterapi og betragtes som kvalificerede. Dette afslag og deres begrundelse for afslaget skal dokumenteres
• Modtaget et platinmiddel som en del af første eller anden linje behandling (medmindre kontraindiceret)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1
• Serumkreatinin =< 1,5 x øvre grænse for normal (ULN) eller estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) >= 60 ml/min ved brug af Cockcroft-Gault-ligningen (=< 14 dage før registrering)
• Hæmoglobin >= 9,0 g/dL (=< 14 dage før registrering)
• Absolut neutrofiltal >= 1500/uL (=< 14 dage før registrering:)
• Blodplader >= 100 x 10^9/L (=< 14 dage før registrering)
• Total bilirubin =< 1,5 x ULN, (2,0 x ULN for personer med Gilberts sygdom) (=< 14 dage før registrering:)
• Aspartattransaminase (AST) og alanintransaminase (ALT) =< 2,5 x ULN (for forsøgspersoner med levermetastaser =< 5 x ULN) (=< 14 dage før registrering). Bemærk: Gentag én gangs test for at opfylde berettigelse er tilladt. Hvis flere test er påkrævet, skal du diskutere med den primære investigator (PI)
• International normaliseret ratio (INR) eller protrombintid (PT) =< 1,5 x ULN, medmindre patienten får antikoagulantbehandling, så længe PT eller partiel tromboplastin (PTT) er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia. Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x ULN, medmindre patienten får antikoagulantbehandling, så længe PT eller PTT er inden for det terapeutiske område af den påtænkte anvendelse af antikoagulantia (=< 14 dage før registrering)
• Evaluerbar eller målbar sygdom pr. iRECIST
• Forventet levetid på >= 3 måneder
• Vilje til at give samtykke til translationelle undersøgelser

• Vilje til at gennemgå gentagne biopsier af tumorlæsioner, der er modtagelige for biopsi

  • Bemærk: Mens biopsier er obligatoriske, har forsøgspersoner lov til at deltage, hvis ingen læsioner er modtagelige for biopsi, eller hvis biopsi ikke er mulig på grund af sikkerheden
• Vilje til ikke at donere blod under undersøgelsen eller i 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen
• Vilje til ikke at amme under undersøgelsen eller i 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen
• Negativ graviditetstest udført =< 7 dage før registrering, kun for personer i den fødedygtige alder

Ekskluderingskriterier:

• Kendt overfølsomhed over for enhver komponent i undersøgelsesbehandlinger (enten niraparib og/eller TSR-042 eller lignende medicin)
• Forudgående behandling med kombinationen af ​​PARP-hæmning og immunterapi (enten CTLA-4- eller anti-PD1/PD-L1-behandlinger). Forudgående behandling bestående af monoterapi med enten PARP-hæmmere og/eller med immunterapi er tilladt. Behandling med PARPi eller PD1-hæmmer som den seneste behandling før indskrivning er ikke tilladt
• Patient oplevede >= grad 3 immun-relaterede bivirkninger (AE) med tidligere immunterapi, med undtagelse af ikke-klinisk signifikante laboratorieabnormiteter
• Strålebehandling =< 2 uger før første undersøgelsesbehandling eller radionuklidbehandling =< 4 ugers første undersøgelsesbehandling
• Levende svækket vaccineadministration inden for 30 dage før registrering og/eller forventes i undersøgelsesperioden
• Kendte hjernemetastaser, ukontrolleret anfaldsforstyrrelse eller aktiv neurologisk sygdom, som efter efterforskerens mening ville hindre deltagelse i forsøget. Forsøgspersoner med behandlede hjernemetastaser får lov til at tilmelde sig
• Allogen knoglemarvstransplantation eller højdosis kemoterapi, der kræver hæmatopoietisk stamcelleredning

• Modtog en transfusion (blodplader eller røde blodlegemer) =< 4 uger før registrering

  • BEMÆRK: Patienter anses også for uegnede, hvis de har modtaget en transfusion =< 4 uger før første dosis af niraparib

• Modtaget kolonistimulerende faktorer (f.eks. granulocytkolonistimulerende faktor, granulocytmakrofagkolonistimulerende faktor eller rekombinant erythropoietin) =< 4 uger før registrering

  • BEMÆRK: patienter anses også for uegnede, hvis de har modtaget kolonistimulerende faktorer =< 4 uger før første dosis af niraparib
• Kendt grad 3 eller 4 anæmi, neutropeni eller trombocytopeni på grund af tidligere kemoterapi, der varede > 4 uger og var relateret til den seneste behandling
• Kendt historie med myelodysplastisk syndrom (MDS) eller akut myeloid leukæmi (AML)
• =< 4 uger siden modtagelse af behandling med et andet forsøgslægemiddel eller anti-cancerterapi, eller inden for et tidsinterval, der er mindre end mindst 5 halveringstider af forsøgsmidlet (alt efter hvad der er kortest), eller utilstrækkelig restitution (efter vurderingen af investigator) fra uønskede hændelser på grund af et sådant tidligere indgivet middel, bortset fra alopeci før påbegyndelse af protokolbehandling. Bisphosphonatterapi og receptoraktivator af nuklear faktor kappa-Β-ligand (RANKL)-hæmmere betragtes ikke som anti-cancerterapi
• Utilstrækkelig genopretning fra toksicitet og/eller komplikationer fra tidligere indgreb, herunder på grund af større operationer efter investigators vurdering. Mindre operation tilladt op til 3 uger fra registrering
• Primær eller sekundær immundefekt, herunder immunsuppressiv sygdom, og immunsuppressive doser af kortikosteroider (f.eks. prednison > 20 mg dagligt i 2 uger før første undersøgelsesbehandling) eller anden immunsuppressiv medicin i dosisniveauer, der efter investigators vurdering ville udelukke deltagelse inden for de seneste 4 uger før tilmelding. Personer med human immundefektvirus (HIV), som er stabile på højaktiv antiretroviral behandling (HAART), vil ikke blive udelukket
• Deltageren har kendt aktiv hepatitis B (f.eks. hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] reaktiv) eller hepatitis C (f.eks. er hepatitis C virus [HCV] ribonukleinsyre [kvalitativ] påvist)
• Gravid eller ammende
• Klinisk signifikante, aktive, bakterielle infektioner, der efter investigatorens vurdering gør det uønsket for forsøgspersonen at deltage i undersøgelsen

• Personer i den fødedygtige alder (POCBP) eller personer, der er i stand til at forårsage graviditet, hvis seksuelle partnere er POCBP, som er uvillige eller ude af stand til at bruge en effektiv præventionsmetode i mindst 1 måned før studiestart, i hele undersøgelsens varighed og i kl. mindst 180 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. Ikke-fertilitet er defineret som følger (af andre end medicinske årsager):

  • >= 45 år og ikke haft menstruation i > 1 år
  • Patienter, der har været amenorré i < 2 år uden en anamnese med hysterektomi og ooforektomi, skal have en follikelstimulerende hormonværdi i postmenopausalt område efter screeningsevaluering
  • Post-hysterektomi, post-bilateral oophorektomi eller post-tubal ligering. Dokumenteret hysterektomi eller ooforektomi skal bekræftes med lægejournaler over selve indgrebet eller bekræftes ved ultralyd. Tuballigation skal bekræftes med lægejournaler over den faktiske procedure, ellers skal patienten være villig til at bruge en passende barrieremetode gennem hele undersøgelsen, startende med screeningsbesøget til og med 180 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen. Oplysningerne skal fanges på passende vis i webstedets kildedokumenter. Bemærk: Afholdenhed er acceptabelt, hvis dette er den etablerede og foretrukne prævention for patienten
• Historie eller aktiv tuberkulose (Bacillus tuberculosis), som efter efterforskernes mening ville udelukke deltagelse i undersøgelsen
• Enhver mave-tarmtilstand, der efter investigatorens vurdering ville forstyrre absorptionen af ​​niraparib

• Aktiv, kendt eller mistænkt ustabil autoimmun sygdom er udelukket fra denne undersøgelse. Undtagelser fra dette kriterium er alle autoimmune sygdomme, der har været stabile inden for de seneste 3 måneder på kortikosteroider (=< prednison 20 mg eller tilsvarende) før første undersøgelsesbehandling, får lov til at tilmelde sig. Patienter med autoimmune sygdomme, som ikke kræver aktiv immunsuppression, får også lov til at tilmelde sig

  • Bemærk: Paraneoplastisk sygdom som en årsag til autoimmun fænomen vil ikke blive betragtet som autoimmun sygdom og har tilladelse til at tilmelde sig
• Bevis på alvorlig ukontrolleret medicinsk lidelse, aktiv infektion eller mental lidelse, der efter investigatorens vurdering gør det uønsket for forsøgspersonen at deltage i undersøgelsen, eller som ville bringe overholdelse af protokollen i fare. Eksempler omfatter, men er ikke begrænset til, ukontrolleret ventrikulær arytmi, nylig (inden for 90 dage) myokardieinfarkt, ukontrolleret alvorlig anfaldsforstyrrelse, ustabil rygmarvskompression, superior vena cava syndrom eller enhver psykiatrisk lidelse, der forbyder indhentning af informeret samtykke
• Tidligere malignitet, som krævede aktiv systemisk behandling inden for 2 år før første undersøgelsesbehandling. Undtagelser er: vellykket behandlet planocellulært karcinom i huden, overfladisk blærekræft og in situ karcinom i livmoderhalsen. Da patienter med BRCA 1/2 eller PALB2 kan have andre tumorer, så længe de er blevet endeligt behandlet, vil det ikke blive betragtet som en udelukkelse