Palbociclib 和 Binimetinib 治疗晚期三阴性乳腺癌 (PALBOBIN)

纳入标准：

1. 女性> 18岁。
2. 转移性或局部晚期不可切除 TNBC 的诊断。

3. 接受过至少一种和最多两种先前的转移性 TNBC 治疗并且未能持续治疗的患者。 先前的治疗可以是任何性质的（化学疗法、免疫疗法、抗血管生成药、实验疗法等）。

   具有已知 BRCA1/BRCA2 种系突变的女性必须接受过铂类治疗或 PARP 抑制剂治疗。

4. 根据 RECIST 1.1 或 iRECIST 标准，患者必须经历疾病进展至先前的治疗线。
5. 用于 ERK 和 CDK4/6 测试的肿瘤组织的可用性在研究纳入之前是强制性的，最好是在最后一次治疗后或尽可能最近的样本（根据样本可用性来自转移部位或首次诊断）获得。 如果患者在研究纳入之前没有可用的肿瘤样本，则不允许患者参与该研究。
6. 能够理解并签署用于 ERK 和 CDK4/6 测试的书面患者信息/知情同意书 (PIS/ICF)。 ERK 和 CDK4/6 测试将在 CNIO 集中进行。
7. 能够理解并签署书面 PIS/ICF 以获得研究治疗资格。 在各个研究部分的任何研究特定程序开始之前，必须提供签署的知情同意书。
8. ERK 和/或 CDK4/6 阳性，根据已发表的定义 [1]，定义为 H 分数高于前四分位数。
9. ECOG 性能状态为 0-1。
10. 根据 RECIST 1.1 标准可评估的疾病。
11. 预期寿命 >24 周。

12. 根据在第一次研究药物给药前 7 天内进行的实验室要求评估的足够的骨髓、肝和肾功能：

    1. 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1.500/mm3（首次研究药物给药前 2 周内无粒细胞集落刺激因子支持）
    2. 血红蛋白 ≥ 9 g/dL（首次研究药物给药前 4 周内未输血或促红细胞生成素）
    3. 血小板计数≥100.000/mm3（首次研究药物给药前2周内未输血）
    4. 总胆红素≤正常上限 (ULN) 的 2 倍。
    5. 丙氨酸转氨酶 (ALT) 和天冬氨酸转氨酶 (AST) ≤ 2.5 X ULN（肝转移患者≤ 5 倍 ULN）
    6. 肾小球滤过率 (GFR) > 50 mL/min/1.73 m2 根据肾病饮食改良（MDRD）缩写公式。
13. 就先前治疗的毒性而言，患者必须已恢复至≤ 1 级（不包括≤ 2 级的神经病变和脱发）。
14. 患者必须能够口服药物。

15. 患者必须具有足够的心脏功能，定义为：

    1. 通过超声心动图或多门采集扫描 (MUGA) 确定的左心室射血分数 (LVEF) > 50%。
    2. QTc < 480 毫秒。
16. 育龄妇女血清妊娠试验阴性（在第一次治疗前 7 天内进行）。 阴性结果必须在第一次研究药物给药前可用。 绝经后妇女不会进行妊娠试验。
17. 具有生育潜力的妇女必须同意在性活跃时使用适当的避孕措施。 这适用于从签署知情同意书到最后一次研究药物给药后至少 1 个月的时间段。 充分避孕的定义将基于研究者的判断和当地要求。 可接受的避孕方法包括但不限于：(i) 带或不带杀精剂的避孕套（男用或女用）； (ii) 带有杀精子剂的隔膜或宫颈帽； (iii) 宫内节育器； (iv) 基于激素的避孕药。允许在试验注册前开始使用唑来膦酸或狄诺塞麦，但如果在试验程序开始后需要使用它们，则需要充分的理由。

排除标准：

1. 在进入研究前 2 周内（亚硝基脲或丝裂霉素 C 为 6 周）接受过化疗、放疗或大手术的参与者。
2. 在转移性疾病期间接受任何研究药物、palbociclib 或 binimetinib 的患者。
3. 在研究药物的同时接受任何其他研究药物的参与者。 允许在入组前至少 15 天开始使用唑来膦酸或狄诺塞麦治疗骨转移。
4. 患有需要长期类固醇的症状性脑转移的参与者。 有脑转移病史的患者只要接受过治疗、停用类固醇并且影像学检查稳定至少 1 个月，就可以入组。
5. 在试验招募前的最后 28 天内对单个病灶进行照射，如果它是疾病的唯一位置并且没有进展。 允许具有已进展的放射状单个病灶的患者。
6. 由于与 palbociclib 的药物相互作用，禁止同时使用强 CYP3A4 抑制剂/诱导剂。 应谨慎使用中度 CYP3A4 抑制剂/诱导剂。

7. 不受控制的并发疾病，包括但不限于：

   1. 需要全身治疗的持续或活动性感染
   2. 症状性充血性心力衰竭
   3. 心律失常
   4. 会限制遵守研究要求的精神疾病/社交情况
   5. 高血压，定义为收缩压 > 160 mmHg 尽管有药物治疗
   6. 心肌梗塞、不稳定型心绞痛、冠状动脉旁路移植术、冠状动脉血管成形术或支架置入术 < 筛选前 6 个月
8. QT 综合征、Brugada 综合征、QTc 延长或尖端扭转型室性心动过速的已知病史。
9. 吉尔伯特综合症的历史。
10. 与 CK 升高相关的神经肌肉疾病史（例如 炎性肌病、肌营养不良、肌萎缩侧索硬化、脊髓性肌萎缩症）。

11. 先前或并发的癌症，除了：

    1. 宫颈原位癌
    2. 治疗过的基底细胞癌或鳞状细胞皮肤癌 c.在第一次研究药物给药前 > 3 年治愈的任何其他癌症
12. 研究者认为可能会干扰口服研究药物吸收的吸收不良综合征或无法控制的恶心、呕吐或腹泻。
13. 孕妇或哺乳期妇女。
14. 接受联合抗逆转录病毒治疗的已知 HIV 阳性个体。

15. 活动性乙型肝炎病毒（HBV；慢性或急性；定义为在筛查时具有已知的阳性乙型肝炎表面抗原 [HBsAg] 检测）或需要治疗的丙型肝炎感染。

    1. 如果 HBV DNA 为阴性，既往 HBV 感染或已解决 HBV 感染（定义为存在乙型肝炎核心抗体 [HBcAb] 且不存在 HBsAg）的患者符合条件。
    2. 仅当聚合酶链反应对 HCV RNA 呈阴性时，丙型肝炎病毒 (HCV) 抗体呈阳性的患者才有资格参加。
16. 研究者认为会干扰研究治疗的评估或患者安全性或研究结果的解释，或无法遵守研究和后续程序的任何情况。
17. 在第一次研究药物给药前的 4 周内参加过另一项使用试验性医药产品的临床研究。
18. 首次研究药物给药前 2 周内发生临床活动性感染。
19. 治疗性口服或静脉注射治疗 首次研究药物给药前 2 周内使用抗生素。 接受预防性抗生素（例如预防尿路感染或预防慢性阻塞性肺病恶化）的患者符合条件。
20. 已知对任何研究药物、研究药物类别或制剂中的赋形剂过敏。
21. 任何视网膜疾病的当前诊断，包括视网膜脱离、视网膜色素上皮脱离 (RPED)、浆液性视网膜病变或视网膜静脉阻塞或 RVO 的危险因素（例如，不受控制的青光眼或高粘度或高凝综合征史）。
22. CTCAE v.5.0 2 级或更高的周围感觉神经病变
23. 首次研究药物给药前 4 周内进行过大手术、开放式活检或重大外伤（中心线手术不视为大手术）。
24. 需要腹膜透析或血液透析的肾功能衰竭。
25. 可能干扰患者参与研究或研究结果评估的药物滥用、医疗、心理或社会状况。