Palbociclib y binimetinib en el cáncer de mama triple negativo avanzado (PALBOBIN)

Criterios de inclusión:

1. Mujeres >18 años.
2. Diagnóstico de TNBC no resecable metastásico o localmente avanzado.

3. Paciente que ha recibido al menos una y hasta dos líneas previas de terapia para TNBC metastásico y no logró el último tratamiento. Los tratamientos previos pueden ser de cualquier naturaleza (quimioterapia, inmunoterapia, antiangiogénicos, terapia experimental, etc.).

   Las mujeres con mutaciones germinales BRCA1/BRCA2 conocidas deben haber recibido un tratamiento a base de platino o un tratamiento con un inhibidor de PARP.

4. El paciente debe haber experimentado una progresión de la enfermedad a la línea de tratamiento anterior según los criterios RECIST 1.1 o iRECIST.
5. La disponibilidad de tejido tumoral para las pruebas de ERK y CDK4/6 es obligatoria antes de la inclusión en el estudio, preferiblemente obtenido después del último tratamiento o la muestra más reciente posible (del sitio metastásico o del primer diagnóstico según la disponibilidad de la muestra). Si el paciente no tiene una muestra de tumor disponible antes de la inclusión en el estudio, no se le permitirá participar en el estudio.
6. Capacidad para comprender y firmar la información escrita del paciente/formulario de consentimiento informado (PIS/ICF) para las pruebas ERK y CDK4/6. Las pruebas de ERK y CDK4/6 se realizarán de forma centralizada en el CNIO.
7. Capacidad para comprender y firmar el PIS/ICF escrito para la elegibilidad para el tratamiento del estudio. El formulario de consentimiento informado firmado debe estar disponible antes de que pueda comenzar cualquier procedimiento específico del estudio para las partes respectivas del estudio.
8. Positividad para ERK y/o CDK4/6, definida como mostrar una puntuación H por encima del cuartil superior según las definiciones publicadas [1].
9. Estado funcional ECOG de 0-1.
10. Enfermedad evaluable según criterios RECIST 1.1.
11. Esperanza de vida >24 semanas.

12. Función adecuada de la médula ósea, el hígado y los riñones según lo evaluado por los requisitos de laboratorio realizados dentro de los 7 días antes de la primera administración del fármaco del estudio:

    1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500/mm3 (sin apoyo del factor estimulante de colonias de granulocitos en las 2 semanas anteriores a la primera administración del fármaco del estudio)
    2. Hemoglobina ≥ 9 g/dl (sin transfusión ni eritropoyetina en las 4 semanas anteriores a la primera administración del fármaco del estudio)
    3. Recuento de plaquetas ≥ 100 000/mm3 (sin transfusión en las 2 semanas anteriores a la primera administración del fármaco del estudio)
    4. Bilirrubina total ≤ 2 X el límite superior de lo normal (LSN).
    5. Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 X ULN (≤ 5 veces ULN para pacientes con metástasis hepáticas)
    6. Tasa de filtración glomerular (TFG) > 50 ml/min/1,73 m2 según fórmula abreviada de modificación de dieta en enfermedad renal (MDRD).
13. Los pacientes deben haberse recuperado a ≤ Grado 1 en términos de toxicidad de tratamientos previos (excluyendo neuropatía que puede ser ≤ Grado 2 y alopecia).
14. Los pacientes deben poder tomar medicamentos orales.

15. Los pacientes deben tener una función cardíaca adecuada, definida como:

    1. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF, por sus siglas en inglés) > 50% según lo determinado por ecocardiograma o exploración de adquisición multigated (MUGA).
    2. QTc < 480 mseg.
16. Prueba de embarazo en suero negativa en mujeres en edad fértil (realizada dentro de los 7 días anteriores al primer tratamiento). Los resultados negativos deben estar disponibles antes de la primera administración del fármaco del estudio. No se realizará prueba de embarazo en mujeres posmenopáusicas.
17. Las mujeres en edad reproductiva deben estar de acuerdo en usar métodos anticonceptivos adecuados cuando sean sexualmente activas. Esto se aplica al período de tiempo desde la firma del formulario de consentimiento informado y hasta al menos 1 mes después de la última administración del fármaco del estudio. La definición de anticoncepción adecuada se basará en el juicio del investigador y en los requisitos locales. Los métodos anticonceptivos aceptables incluyen, entre otros, (i) condones (masculinos o femeninos) con o sin agente espermicida; (ii) diafragma o capuchón cervical con espermicida; (iii) dispositivo intrauterino; (iv) anticoncepción basada en hormonas. Se permite el inicio de ácido zoledrónico o denosumab antes del registro del ensayo, pero en caso de que se requieran después del inicio de los procedimientos del ensayo, se requiere una justificación adecuada.

Criterio de exclusión:

1. Participantes que hayan recibido quimioterapia, radioterapia o cirugía mayor dentro de las 2 semanas (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C) antes de ingresar al estudio.
2. Pacientes que recibieron durante el contexto de la enfermedad metastásica alguno de los fármacos del estudio, palbociclib o binimetinib.
3. Participantes que reciben cualquier otro agente del estudio al mismo tiempo que los medicamentos del estudio. Se permiten ácido zoledrónico o denosumab para metástasis óseas, iniciados al menos 15 días antes de la inscripción.
4. Participantes con metástasis cerebrales sintomáticas que requieren esteroides crónicos. Los pacientes con antecedentes de metástasis cerebrales pueden inscribirse siempre que hayan recibido tratamiento, no hayan tomado esteroides y hayan permanecido estables durante un mínimo de un mes en las imágenes.
5. Irradiación de lesiones únicas en los últimos 28 días antes del reclutamiento para el ensayo, si es la única localización de la enfermedad y no ha progresado. Se permiten pacientes con lesiones únicas radiadas que han progresado.
6. El uso concomitante de inhibidores/inductores potentes de CYP3A4 está prohibido debido a las interacciones farmacológicas con palbociclib. Los inhibidores/inductores moderados de CYP3A4 deben usarse con precaución.

7. Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, pero no se limita a:

   1. infección en curso o activa que requiere tratamiento sistémico
   2. insuficiencia cardíaca congestiva sintomática
   3. arritmia cardiaca
   4. enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
   5. hipertensión, definida como presión arterial sistólica > 160 mmHg a pesar del tratamiento médico
   6. infarto de miocardio, angina inestable, injerto de derivación de arteria coronaria, angioplastia coronaria o colocación de stent < 6 meses antes de la selección
8. Antecedentes de síndrome de QT, síndrome de Brugada, antecedentes conocidos de prolongación de QTc o Torsades de Pointes.
9. Historia del síndrome de Gilbert.
10. Antecedentes de trastornos neuromusculares asociados con CK elevada (p. miopatías inflamatorias, distrofia muscular, esclerosis lateral amiotrófica, atrofia muscular espinal).

11. Cáncer previo o concurrente excepto:

    1. carcinoma de cuello uterino in situ
    2. carcinoma de células basales tratado o cáncer de piel de células escamosas c. cualquier otro cáncer tratado curativamente > 3 años antes de la primera administración del fármaco del estudio
12. Síndrome de malabsorción o náuseas, vómitos o diarrea no controlados que pueden interferir con la absorción de la medicación oral del estudio en opinión del investigador.
13. Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
14. Individuos seropositivos conocidos que reciben terapia antirretroviral combinada.

15. Virus de la hepatitis B activo (VHB; crónico o agudo; definido como tener una prueba positiva conocida de antígeno de superficie de hepatitis B [HBsAg] en el momento de la detección) o infección por hepatitis C que requiere tratamiento.

    1. Los pacientes con infección previa por VHB o infección por VHB resuelta (definida como la presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B [HBcAb] y ausencia de HBsAg) son elegibles si el ADN del VHB es negativo.
    2. Los pacientes positivos para anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC.
16. Cualquier condición que, en opinión del investigador, pueda interferir con la evaluación del tratamiento del estudio o la interpretación de la seguridad del paciente o los resultados del estudio, o la incapacidad para cumplir con los procedimientos del estudio y de seguimiento.
17. Participación en otro estudio clínico con medicamentos en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la primera administración del fármaco del estudio.
18. Infecciones clínicamente activas en las 2 semanas anteriores a la primera administración del fármaco del estudio.
19. Tratamiento con terapia oral o i.v. antibióticos dentro de las 2 semanas anteriores a la primera administración del fármaco del estudio. Los pacientes que reciben antibióticos profilácticos (por ejemplo, para la prevención de una infección del tracto urinario o para prevenir la exacerbación de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica) son elegibles.
20. Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los fármacos del estudio, clases de fármacos del estudio o excipientes en la formulación.
21. Diagnóstico actual de cualquier trastorno de la retina, incluidos desprendimiento de retina, desprendimiento del epitelio pigmentario de la retina (RPED), retinopatía serosa u oclusión de la vena de la retina o factores de riesgo de OVR (p. ej., glaucoma no controlado o antecedentes de hiperviscosidad o síndrome de hipercoagulabilidad).
22. Neuropatía sensorial periférica de CTCAE v.5.0 Grado 2 o superior
23. Cirugía mayor, biopsia abierta o lesión traumática significativa dentro de las 4 semanas anteriores a la primera administración del fármaco del estudio (la cirugía de vía central no se considera cirugía mayor).
24. Insuficiencia renal que requiera diálisis peritoneal o hemodiálisis.
25. Abuso de sustancias, condiciones médicas, psicológicas o sociales que puedan interferir con la participación del paciente en el estudio o la evaluación de los resultados del estudio.