Palbociclibe e Binimetinibe no Câncer de Mama Triplo Negativo Avançado (PALBOBIN)

Critério de inclusão:

1. Mulheres > 18 anos.
2. Diagnóstico de TNBC metastático ou localmente avançado não ressecável.

3. Paciente que recebeu pelo menos uma e até duas linhas anteriores de terapia para TNBC metastático e falhou no último tratamento. Os tratamentos prévios podem ser de qualquer natureza (quimioterapia, imunoterapia, antiangiogênicos, terapia experimental, etc.).

   Mulheres com mutações germinativas BRCA1/BRCA2 conhecidas devem ter recebido um tratamento à base de platina ou tratamento com um inibidor de PARP.

4. O paciente deve ter experimentado progressão da doença para a linha de tratamento anterior de acordo com os critérios RECIST 1.1 ou iRECIST.
5. A disponibilidade de tecido tumoral para testes de ERK e CDK4/6 é obrigatória antes da inclusão no estudo, preferencialmente obtida após o último tratamento ou a amostra mais recente possível (do local metastático ou primeiro diagnóstico de acordo com a disponibilidade da amostra). Se o paciente não tiver uma amostra de tumor disponível antes da inclusão no estudo, o paciente não poderá participar do estudo.
6. Capacidade de compreender e assinar as informações escritas do paciente/formulário de consentimento informado (PIS/ICF) para testes ERK e CDK4/6. Os testes de ERK e CDK4/6 serão realizados centralmente no CNIO.
7. Capacidade de entender e assinar o PIS/TCLE por escrito para elegibilidade ao tratamento do estudo. O formulário de consentimento informado assinado deve estar disponível antes do início de qualquer procedimento específico do estudo para as respectivas partes do estudo.
8. Positividade para ERK e/ou CDK4/6, definida como mostrando um H-score acima do quartil superior de acordo com as definições publicadas [1].
9. Status de desempenho ECOG de 0-1.
10. Doença avaliável de acordo com os critérios RECIST 1.1.
11. Expectativa de vida > 24 semanas.

12. Função adequada da medula óssea, hepática e renal, conforme avaliado por requisitos laboratoriais conduzidos dentro de 7 dias antes da primeira administração do medicamento do estudo:

    1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1.500/mm3 (sem suporte de fator estimulador de colônia de granulócitos dentro de 2 semanas antes da primeira administração do medicamento do estudo)
    2. Hemoglobina ≥ 9 g/dL (sem transfusão ou eritropoetina dentro de 4 semanas antes da primeira administração do medicamento do estudo)
    3. Contagem de plaquetas ≥ 100.000/mm3 (sem transfusão dentro de 2 semanas antes da primeira administração do medicamento do estudo)
    4. Bilirrubina total ≤ 2 X o limite superior do normal (LSN).
    5. Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5 X LSN (≤ 5 vezes LSN para pacientes com metástases hepáticas)
    6. Taxa de filtração glomerular (TFG) > 50 mL/min/1,73 m2 de acordo com a fórmula abreviada de modificação da dieta na doença renal (MDRD).
13. Os pacientes devem ter recuperado para ≤ Grau 1 em termos de toxicidade de tratamentos anteriores (excluindo neuropatia que pode ser ≤ Grau 2 e alopecia).
14. Os pacientes devem ser capazes de tomar medicamentos orais.

15. Os pacientes devem ter função cardíaca adequada, definida como:

    1. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) > 50% determinada por ecocardiograma ou varredura de aquisição multigatada (MUGA).
    2. QTc < 480 mseg.
16. Teste de gravidez sérico negativo em mulheres com potencial para engravidar (realizado até 7 dias antes do primeiro tratamento). Os resultados negativos devem estar disponíveis antes da primeira administração do medicamento do estudo. O teste de gravidez não será realizado em mulheres na pós-menopausa.
17. Mulheres com potencial reprodutivo devem concordar em usar contracepção adequada quando sexualmente ativas. Isso se aplica ao período de tempo desde a assinatura do formulário de consentimento informado e até pelo menos 1 mês após a última administração do medicamento do estudo. A definição de contracepção adequada será baseada no julgamento do investigador e nas exigências locais. Métodos aceitáveis ​​de contracepção incluem, mas não estão limitados a, (i) preservativos (masculinos ou femininos) com ou sem um agente espermicida; (ii) diafragma ou capuz cervical com espermicida; (iii) dispositivo intra-uterino; (iv) contracepção baseada em hormônios. Ácido zoledrônico ou denosumabe iniciados antes do registro do estudo são permitidos, mas caso sejam necessários após o início dos procedimentos do estudo, é necessária justificativa adequada.

Critério de exclusão:

1. Participantes que fizeram quimioterapia, radioterapia ou cirurgia de grande porte dentro de 2 semanas (6 semanas para nitrosouréias ou mitomicina C) antes de entrar no estudo.
2. Pacientes que receberam durante o cenário da doença metastática qualquer um dos medicamentos do estudo, palbociclibe ou binimetinibe.
3. Participantes recebendo quaisquer outros agentes do estudo concomitantemente com os medicamentos do estudo. Ácido zoledrônico ou denosumabe para metástases ósseas iniciados pelo menos 15 dias antes da inscrição são permitidos.
4. Participantes com metástases cerebrais sintomáticas que requerem esteroides crônicos. Pacientes com histórico de metástases cerebrais podem se inscrever, desde que tenham sido tratados, estejam sem esteróides e estáveis ​​por no mínimo um mês nas imagens.
5. Irradiação de lesões únicas nos últimos 28 dias anteriores ao recrutamento do ensaio, se for o único local da doença e não tiver progredido. Pacientes com lesões únicas irradiadas que progrediram são permitidos.
6. O uso concomitante de fortes inibidores/indutores do CYP3A4 é proibido devido a interações medicamentosas com palbociclibe. Inibidores/indutores moderados do CYP3A4 devem ser usados ​​com cautela.

7. Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a:

   1. infecção contínua ou ativa que requer tratamento sistêmico
   2. insuficiência cardíaca congestiva sintomática
   3. Arritmia cardíaca
   4. doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
   5. hipertensão, definida como pressão arterial sistólica > 160 mmHg, apesar do tratamento médico
   6. infarto do miocárdio, angina instável, cirurgia de revascularização do miocárdio, angioplastia coronária ou stent < 6 meses antes da triagem
8. História de síndrome do QT, síndrome de Brugada, história conhecida de prolongamento do intervalo QTc ou Torsades de Pointes.
9. História da síndrome de Gilbert.
10. Histórico de distúrbios neuromusculares associados a CK elevada (por exemplo, miopatias inflamatórias, distrofia muscular, esclerose lateral amiotrófica, atrofia muscular espinhal).

11. Câncer prévio ou concomitante, exceto:

    1. carcinoma cervical in situ
    2. carcinoma basocelular tratado ou câncer de pele de células escamosas c. qualquer outro câncer tratado curativamente > 3 anos antes da primeira administração do medicamento do estudo
12. Síndrome de má absorção ou náuseas, vômitos ou diarreia descontrolados que podem interferir na absorção da medicação oral do estudo na opinião do investigador.
13. Mulheres grávidas ou lactantes.
14. Indivíduos HIV-positivos conhecidos em terapia antirretroviral combinada.

15. Vírus da hepatite B ativo (HBV; crônico ou agudo; definido como tendo um teste de antígeno de superfície da hepatite B positivo conhecido [HBsAg] no momento da triagem) ou infecção por hepatite C que requer tratamento.

    1. Pacientes com infecção por HBV anterior ou infecção por HBV resolvida (definida como a presença de anticorpo core da hepatite B [HBcAb] e ausência de HBsAg) são elegíveis se o DNA do HBV for negativo.
    2. Pacientes positivos para anticorpo do vírus da hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para RNA do HCV.
16. Qualquer condição que, na opinião do investigador, interfira na avaliação do tratamento do estudo ou na interpretação da segurança do paciente ou dos resultados do estudo, ou na incapacidade de cumprir o estudo e os procedimentos de acompanhamento.
17. Participação em outro estudo clínico com medicamentos experimentais dentro de 4 semanas antes da administração do primeiro medicamento do estudo.
18. Infecções clinicamente ativas dentro de 2 semanas antes da primeira administração do medicamento do estudo.
19. O tratamento com terapia oral ou i.v. antibióticos dentro de 2 semanas antes da primeira administração do medicamento do estudo. Os pacientes que recebem antibióticos profiláticos (por exemplo, para prevenção de uma infecção do trato urinário ou para prevenir a exacerbação da doença pulmonar obstrutiva crônica) são elegíveis.
20. Hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos medicamentos do estudo, classes de medicamentos do estudo ou excipientes na formulação.
21. Diagnóstico atual de quaisquer distúrbios da retina, incluindo descolamento da retina, descolamento do epitélio pigmentar da retina (RPED), retinopatia serosa ou oclusão da veia da retina ou fatores de risco para OVR (por exemplo, glaucoma não controlado ou história de hiperviscosidade ou síndrome de hipercoagulabilidade).
22. Neuropatia sensorial periférica de CTCAE v.5.0 Grau 2 ou superior
23. Cirurgia de grande porte, biópsia aberta ou lesão traumática significativa dentro de 4 semanas antes da primeira administração do medicamento do estudo (a cirurgia de linha central não é considerada cirurgia de grande porte).
24. Insuficiência renal que requer diálise peritoneal ou hemodiálise.
25. Abuso de substâncias, condições médicas, psicológicas ou sociais que possam interferir na participação do paciente no estudo ou na avaliação dos resultados do estudo.