Palbociclib og Binimetinib i avansert trippel negativ brystkreft (PALBOBIN)

Inklusjonskriterier:

1. Kvinner >18 år.
2. Diagnostikk av metastatisk eller lokalt avansert ikke-resektabel TNBC.

3. Pasient som har mottatt minst én og opptil to tidligere behandlingslinjer for metastatisk TNBC og som ikke klarte å vare behandlingen. Tidligere behandlinger kan være av enhver art (kjemoterapi, immunterapi, antiangiogene midler, eksperimentell terapi, etc.).

   Kvinner med kjente BRCA1/BRCA2-kimlinjemutasjoner må ha mottatt en platinabasert behandling eller behandling med en PARP-hemmer.

4. Pasienten må ha opplevd sykdomsprogresjon til forrige behandlingslinje i henhold til RECIST 1.1- eller iRECIST-kriteriene.
5. Tilgjengelighet av tumorvev for ERK- og CDK4/6-testing er obligatorisk før studieinkludering, fortrinnsvis oppnådd etter siste behandling eller siste prøve som mulig (fra metastatisk sted eller første diagnose i henhold til prøvetilgjengelighet). Hvis pasienten ikke har en tumorprøve tilgjengelig før studieinkludering, vil pasienten ikke få delta i studien.
6. Evne til å forstå og signere skriftlig pasientinformasjon/informert samtykkeskjema (PIS/ICF) for ERK og CDK4/6 testing. ERK og CDK4/6 testing vil bli utført sentralt ved CNIO.
7. Evne til å forstå og signere skriftlig PIS/ICF for studiebehandlingskvalifikasjon. Signert informert samtykkeskjema må være tilgjengelig før en studiespesifikk prosedyre for de respektive studiedelene kan starte.
8. Positivitet for ERK og/eller CDK4/6, definert som å vise en H-skår over toppkvartilen i henhold til publiserte definisjoner [1].
9. ECOG-ytelsesstatus på 0-1.
10. Evaluerbar sykdom i henhold til RECIST 1.1 kriterier.
11. Forventet levealder >24 uker.

12. Tilstrekkelig benmarg-, lever- og nyrefunksjon vurdert av laboratoriekrav utført innen 7 dager før første studielegemiddeladministrering:

    1. Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1.500/mm3 (uten støtte for granulocyttkolonistimulerende faktor innen 2 uker før første studielegemiddeladministrasjon)
    2. Hemoglobin ≥ 9 g/dL (uten transfusjon eller erytropoietin innen 4 uker før første studielegemiddeladministrasjon)
    3. Blodplateantall ≥ 100 000/mm3 (uten transfusjon innen 2 uker før første studielegemiddeladministrasjon)
    4. Total bilirubin ≤ 2 X øvre normalgrense (ULN).
    5. Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 X ULN (≤ 5 ganger ULN for pasienter med levermetastaser)
    6. Glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) > 50 ml/min/1,73 m2 i henhold til modifikasjon av kosthold ved nyresykdom (MDRD) forkortet formel.
13. Pasienter må ha kommet seg til ≤ grad 1 når det gjelder toksisitet fra tidligere behandlinger (unntatt nevropati som kan være ≤ grad 2, og alopecia).
14. Pasienter må kunne ta orale medisiner.

15. Pasienter må ha tilstrekkelig hjertefunksjon, definert som:

    1. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) > 50 % som bestemt ved ekkokardiogram eller multigated acquisition scan (MUGA).
    2. QTc < 480 msek.
16. Negativ serumgraviditetstest hos kvinner i fertil alder (utført innen 7 dager før første behandling). Negative resultater må være tilgjengelige før første studielegemiddeladministrering. Graviditetstest vil ikke bli utført hos postmenopausale kvinner.
17. Kvinner med reproduksjonspotensial må godta å bruke adekvat prevensjon når de er seksuelt aktive. Dette gjelder for tidsperioden siden undertegningen av skjemaet for informert samtykke og inntil minst 1 måned etter siste studielegemiddeladministrasjon. Definisjonen av adekvat prevensjon vil være basert på etterforskerens vurdering og på lokale krav. Akseptable prevensjonsmetoder inkluderer, men er ikke begrenset til, (i) kondomer (mann eller kvinne) med eller uten et sæddrepende middel; (ii) membran eller cervikal hette med spermicid; (iii) intrauterin enhet; (iv) hormonbasert prevensjon. Zoledronsyre eller denosumab startet før prøveregistrering er tillatt, men i tilfelle de er påkrevd etter igangsetting av prøveprosedyrer, kreves tilstrekkelig begrunnelse.

Ekskluderingskriterier:

1. Deltakere som har hatt kjemoterapi, strålebehandling eller større kirurgi innen 2 uker (6 uker for nitrosoureas eller mitomycin C) før de gikk inn i studien.
2. Pasienter som fikk noen av studiemedikamentene palbociclib eller binimetinib under den metastatiske sykdomssettingen.
3. Deltakere som mottar andre studiemidler samtidig med studiemedikamentene. Zoledronsyre eller denosumab for benmetastaser, startet minst 15 dager før registrering er tillatt.
4. Deltakere med symptomatiske hjernemetastaser som krever kroniske steroider. Pasienter med en historie med hjernemetastaser har lov til å melde seg inn så lenge de har blitt behandlet, er av med steroider og har vært stabile i minimum en måned på bildediagnostikk.
5. Bestråling av enkeltlesjoner de siste 28 dagene før prøverekruttering, hvis det er det eneste stedet for sykdommen og den ikke har progrediert. Pasienter med utstrålte enkeltlesjoner som har progrediert er tillatt.
6. Samtidig bruk av sterke CYP3A4-hemmere/induktorer er forbudt på grunn av legemiddelinteraksjoner med palbociclib. Moderate CYP3A4-hemmere/induktorer bør brukes med forsiktighet.

7. Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til:

   1. pågående eller aktiv infeksjon som krever systemisk behandling
   2. symptomatisk kongestiv hjertesvikt
   3. hjertearytmi
   4. psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav
   5. hypertensjon, definert som systolisk blodtrykk > 160 mmHg til tross for medisinsk behandling
   6. hjerteinfarkt, ustabil angina, koronar bypass-transplantasjon, koronar angioplastikk eller stenting < 6 måneder før screening
8. Historie med QT-syndrom, Brugada-syndrom, kjent historie med QTc-forlengelse, eller Torsades de Pointes.
9. Historie om Gilberts syndrom.
10. Historie med nevromuskulære lidelser som er assosiert med forhøyet CK (f. inflammatoriske myopatier, muskeldystrofi, amyotrofisk lateral sklerose, spinal muskelatrofi).

11. Tidligere eller samtidig kreft unntatt:

    1. cervical carcinoma in situ
    2. behandlet basalcellekarsinom eller plateepitelhudkreft c. annen kreft behandlet kurativt > 3 år før den første studiemedikamentadministrasjonen
12. Malabsorpsjonssyndrom eller ukontrollert kvalme, oppkast eller diaré som kan forstyrre absorpsjonen av orale studiemedisiner etter etterforskerens mening.
13. Gravide kvinner eller ammer.
14. Kjente HIV-positive individer på antiretroviral kombinasjonsterapi.

15. Aktivt hepatitt B-virus (HBV; kronisk eller akutt; definert som å ha en kjent positiv hepatitt B-overflateantigen [HBsAg]-test på tidspunktet for screening) eller hepatitt C-infeksjon som krever behandling.

    1. Pasienter med tidligere HBV-infeksjon eller løst HBV-infeksjon (definert som tilstedeværelse av hepatitt B-kjerneantistoff [HBcAb] og fravær av HBsAg) er kvalifisert hvis HBV-DNA er negativt.
    2. Pasienter som er positive for hepatitt C-virus (HCV)-antistoff er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjonen er negativ for HCV-RNA.
16. Enhver tilstand som etter etterforskerens mening vil forstyrre evaluering av studiebehandling eller tolkning av pasientsikkerhet eller studieresultater, eller manglende evne til å overholde studien og oppfølgingsprosedyrene.
17. Deltakelse i en annen klinisk studie med undersøkelsesmedisiner innen 4 uker før første studielegemiddeladministrasjon.
18. Klinisk aktive infeksjoner innen 2 uker før første studielegemiddeladministrasjon.
19. Behandling med terapeutisk oral eller i.v. antibiotika innen 2 uker før første studielegemiddeladministrasjon. Pasienter som får profylaktisk antibiotika (f.eks. for å forebygge urinveisinfeksjon eller for å forhindre forverring av kronisk obstruktiv lungesykdom) er kvalifisert.
20. Kjent overfølsomhet overfor noen av studiemedikamentene, studiemedikamentklassene eller hjelpestoffene i formuleringen.
21. Gjeldende diagnose av netthinnelidelser inkludert netthinneløsning, retinal pigmentepitelløsning (RPED), serøs retinopati eller retinal veneokklusjon eller risikofaktorer for RVO (f.eks. ukontrollert glaukom eller historie med hyperviskositet eller hyperkoagulabilitet syndrom).
22. Perifer sensorisk nevropati av CTCAE v.5.0 Grad 2 eller høyere
23. Større kirurgi, åpen biopsi eller betydelig traumatisk skade innen 4 uker før den første studiemedikamentadministrasjonen (sentrallinjekirurgi regnes ikke som større kirurgi).
24. Nyresvikt som krever peritonealdialyse eller hemodialyse.
25. Rusmisbruk, medisinske, psykologiske eller sosiale forhold som kan forstyrre pasientens deltakelse i studien eller evaluering av studieresultatene.