Palbociclib et binimetinib dans le cancer du sein avancé triple négatif (PALBOBIN)

Critère d'intégration:

1. Femmes >18 ans.
2. Diagnostic de CSTN métastatique ou localement avancé non résécable.

3. Patient ayant reçu au moins une et jusqu'à deux lignes de traitement précédentes pour le TNBC métastatique et n'ayant pas réussi le dernier traitement. Les traitements antérieurs peuvent être de toute nature (chimiothérapie, immunothérapie, anti-angiogénique, thérapie expérimentale, etc.).

   Les femmes présentant des mutations germinales BRCA1/BRCA2 connues doivent avoir reçu un traitement à base de platine ou un traitement avec un inhibiteur de PARP.

4. Le patient doit avoir connu une progression de la maladie vers la ligne de traitement précédente selon les critères RECIST 1.1 ou iRECIST.
5. La disponibilité du tissu tumoral pour les tests ERK et CDK4/6 est obligatoire avant l'inclusion dans l'étude, de préférence obtenu après le dernier traitement ou l'échantillon le plus récent possible (du site métastatique ou du premier diagnostic selon la disponibilité de l'échantillon). Si le patient n'a pas d'échantillon de tumeur disponible avant l'inclusion dans l'étude, le patient ne sera pas autorisé à participer à l'étude.
6. Capacité à comprendre et à signer le formulaire écrit d'information du patient/consentement éclairé (PIS/ICF) pour les tests ERK et CDK4/6. Les tests ERK et CDK4/6 seront effectués de manière centralisée au CNIO.
7. Capacité à comprendre et à signer le PIS / ICF écrit pour l'éligibilité au traitement de l'étude. Le formulaire de consentement éclairé signé doit être disponible avant que toute procédure spécifique à l'étude pour les parties d'étude respectives puisse commencer.
8. Positivité pour ERK et/ou CDK4/6, définie comme montrant un score H supérieur au quartile supérieur selon les définitions publiées [1].
9. Statut de performance ECOG de 0-1.
10. Maladie évaluable selon les critères RECIST 1.1.
11. Espérance de vie > 24 semaines.

12. Fonctions adéquates de la moelle osseuse, du foie et des reins, telles qu'évaluées par les exigences de laboratoire effectuées dans les 7 jours précédant la première administration du médicament à l'étude :

    1. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 500/mm3 (sans prise en charge du facteur de stimulation des colonies de granulocytes dans les 2 semaines précédant la première administration du médicament à l'étude)
    2. Hémoglobine ≥ 9 g/dL (sans transfusion ni érythropoïétine dans les 4 semaines précédant la première administration du médicament à l'étude)
    3. Numération plaquettaire ≥ 100 000/mm3 (sans transfusion dans les 2 semaines précédant la première administration du médicament à l'étude)
    4. Bilirubine totale ≤ 2 X la limite supérieure de la normale (LSN).
    5. Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 X LSN (≤ 5 fois la LSN chez les patients présentant des métastases hépatiques)
    6. Débit de filtration glomérulaire (DFG) > 50 mL/min/1,73 m2 selon la formule abrégée de modification du régime alimentaire en cas d'insuffisance rénale (MDRD).
13. Les patients doivent avoir récupéré jusqu'au grade ≤ 1 en termes de toxicité des traitements antérieurs (à l'exclusion de la neuropathie qui peut être ≤ grade 2 et de l'alopécie).
14. Les patients doivent être capables de prendre des médicaments par voie orale.

15. Les patients doivent avoir une fonction cardiaque adéquate, définie comme :

    1. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) > 50 %, déterminée par échocardiogramme ou balayage d'acquisition multi-fenêtres (MUGA).
    2. QTc < 480 ms.
16. Test de grossesse sérique négatif chez les femmes en âge de procréer (réalisé dans les 7 jours précédant le premier traitement). Les résultats négatifs doivent être disponibles avant la première administration du médicament à l'étude. Le test de grossesse ne sera pas effectué chez les femmes ménopausées.
17. Les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate lorsqu'elles sont sexuellement actives. Cela s'applique pour la période de temps depuis la signature du formulaire de consentement éclairé et jusqu'à au moins 1 mois après la dernière administration du médicament à l'étude. La définition d'une contraception adéquate sera basée sur le jugement de l'investigateur et sur les exigences locales. Les méthodes de contraception acceptables incluent, mais sans s'y limiter, (i) les préservatifs (masculins ou féminins) avec ou sans agent spermicide ; (ii) diaphragme ou cape cervicale avec spermicide ; (iii) dispositif intra-utérin ; (iv) contraception hormonale. L'acide zolédronique ou le denosumab commencé avant l'enregistrement de l'essai est autorisé, mais s'ils sont requis après le début des procédures d'essai, une justification adéquate est requise.

Critère d'exclusion:

1. Participants ayant subi une chimiothérapie, une radiothérapie ou une intervention chirurgicale majeure dans les 2 semaines (6 semaines pour les nitrosourées ou la mitomycine C) avant d'entrer dans l'étude.
2. Patients ayant reçu au cours de la maladie métastatique l'un des médicaments à l'étude, le palbociclib ou le binimetinib.
3. Participants recevant tout autre agent de l'étude en même temps que les médicaments de l'étude. L'acide zolédronique ou le denosumab pour les métastases osseuses, commencés au moins 15 jours avant l'inscription sont autorisés.
4. Participants présentant des métastases cérébrales symptomatiques nécessitant des stéroïdes chroniques. Les patients ayant des antécédents de métastases cérébrales sont autorisés à s'inscrire tant qu'ils ont été traités, qu'ils ne prennent plus de stéroïdes et qu'ils sont stables depuis au moins un mois à l'imagerie.
5. Irradiation de lésions uniques au cours des 28 derniers jours précédant le recrutement de l'essai, s'il s'agit du seul site de la maladie et qu'elle n'a pas progressé. Les patients présentant des lésions uniques irradiées qui ont progressé sont autorisés.
6. L'utilisation concomitante d'inhibiteurs/inducteurs puissants du CYP3A4 est interdite en raison d'interactions médicamenteuses avec le palbociclib. Les inhibiteurs/inducteurs modérés du CYP3A4 doivent être utilisés avec prudence.

7. Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter :

   1. infection en cours ou active nécessitant un traitement systémique
   2. insuffisance cardiaque congestive symptomatique
   3. arythmie cardiaque
   4. maladie psychiatrique / situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude
   5. hypertension, définie comme une pression artérielle systolique > 160 mmHg malgré une prise en charge médicale
   6. infarctus du myocarde, angor instable, pontage aortocoronarien, angioplastie coronarienne ou stenting < 6 mois avant le dépistage
8. Antécédents de syndrome QT, de syndrome de Brugada, d'antécédents connus d'allongement de l'intervalle QTc ou de torsades de pointes.
9. Histoire du syndrome de Gilbert.
10. Antécédents de troubles neuromusculaires associés à une CK élevée (par ex. myopathies inflammatoires, dystrophie musculaire, sclérose latérale amyotrophique, amyotrophie spinale).

11. Cancer antérieur ou concomitant, sauf :

    1. carcinome cervical in situ
    2. carcinome basocellulaire traité ou cancer épidermoïde de la peau c. tout autre cancer traité de manière curative > 3 ans avant la première administration du médicament à l'étude
12. Syndrome de malabsorption ou nausées, vomissements ou diarrhée incontrôlés pouvant interférer avec l'absorption du médicament oral à l'étude de l'avis de l'investigateur.
13. Femmes enceintes ou allaitantes.
14. Personnes séropositives connues sous traitement antirétroviral combiné.

15. Virus de l'hépatite B actif (VHB ; chronique ou aiguë ; défini comme ayant un test positif connu de l'antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg] au moment du dépistage) ou infection par l'hépatite C nécessitant un traitement.

    1. Les patients ayant une infection antérieure par le VHB ou une infection résolue par le VHB (définie comme la présence d'anticorps anti-hépatite B [HBcAb] et l'absence d'HBsAg) sont éligibles si l'ADN du VHB est négatif.
    2. Les patients positifs pour les anticorps contre le virus de l'hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l'ARN du VHC.
16. Toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, interférerait avec l'évaluation du traitement de l'étude ou l'interprétation de la sécurité du patient ou des résultats de l'étude, ou l'incapacité à se conformer à l'étude et aux procédures de suivi.
17. Participation à une autre étude clinique avec des médicaments expérimentaux dans les 4 semaines précédant la première administration du médicament à l'étude.
18. Infections cliniquement actives dans les 2 semaines précédant la première administration du médicament à l'étude.
19. Traitement par thérapie orale ou i.v. antibiotiques dans les 2 semaines précédant la première administration du médicament à l'étude. Les patients recevant des antibiotiques prophylactiques (par exemple pour la prévention d'une infection des voies urinaires ou pour prévenir l'exacerbation d'une maladie pulmonaire obstructive chronique) sont éligibles.
20. Hypersensibilité connue à l'un des médicaments à l'étude, aux classes de médicaments à l'étude ou aux excipients de la formulation.
21. Diagnostic actuel de tout trouble rétinien, y compris décollement de la rétine, décollement de l'épithélium pigmentaire rétinien (RPED), rétinopathie séreuse ou occlusion veineuse rétinienne ou facteurs de risque d'OVR (par exemple, glaucome non contrôlé ou antécédents d'hyperviscosité ou de syndrome d'hypercoagulabilité).
22. Neuropathie sensorielle périphérique de CTCAE v.5.0 Grade 2 ou supérieur
23. Chirurgie majeure, biopsie ouverte ou lésion traumatique importante dans les 4 semaines précédant la première administration du médicament à l'étude (la chirurgie du cathéter central n'est pas considérée comme une chirurgie majeure).
24. Insuffisance rénale nécessitant une dialyse péritonéale ou une hémodialyse.
25. Toxicomanie, conditions médicales, psychologiques ou sociales pouvant interférer avec la participation du patient à l'étude ou l'évaluation des résultats de l'étude.