Palbociclib och Binimetinib vid avancerad trippelnegativ bröstcancer (PALBOBIN)

Inklusionskriterier:

1. Kvinnor >18 år.
2. Diagnostik av metastaserande eller lokalt avancerad icke-resektabel TNBC.

3. Patient som har fått minst en och upp till två tidigare behandlingslinjer för metastaserande TNBC och som inte klarat av behandlingen. Tidigare behandlingar kan vara av vilken karaktär som helst (kemoterapi, immunterapi, antiangiogenika, experimentell terapi, etc.).

   Kvinnor med kända BRCA1/BRCA2 könscellsmutationer måste ha fått en platinabaserad behandling eller behandling med en PARP-hämmare.

4. Patienten måste ha upplevt sjukdomsprogression till föregående behandlingslinje enligt RECIST 1.1- eller iRECIST-kriterierna.
5. Tillgänglighet av tumörvävnad för ERK- och CDK4/6-testning är obligatorisk före studieinkludering, helst efter den senaste behandlingen eller det senaste provet som möjligt (från metastatisk plats eller första diagnos enligt provtillgänglighet). Om patienten inte har ett tumörprov tillgängligt innan studien inkluderas, kommer patienten inte att tillåtas delta i studien.
6. Förmåga att förstå och underteckna den skriftliga patientinformationen/formuläret för informerat samtycke (PIS/ICF) för ERK- och CDK4/6-testning. ERK- och CDK4/6-testning kommer att utföras centralt på CNIO.
7. Förmåga att förstå och underteckna skriftlig PIS/ICF för studiebehandlingsbehörighet. Undertecknat formulär för informerat samtycke måste finnas tillgängligt innan någon studiespecifik procedur för respektive studiedel kan påbörjas.
8. Positivitet för ERK och/eller CDK4/6, definierad som att visa ett H-värde över den översta kvartilen enligt publicerade definitioner [1].
9. ECOG-prestandastatus på 0-1.
10. Utvärderbar sjukdom enligt RECIST 1.1-kriterier.
11. Förväntad livslängd >24 veckor.

12. Adekvat benmärgs-, lever- och njurfunktion bedömd av laboratoriekrav utförda inom 7 dagar före första studieläkemedlets administrering:

    1. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1 500/mm3 (utan stöd för granulocytkolonistimulerande faktor inom 2 veckor före den första studieläkemedlets administrering)
    2. Hemoglobin ≥ 9 g/dL (utan transfusion eller erytropoietin inom 4 veckor före den första studieläkemedlets administrering)
    3. Trombocytantal ≥ 100 000/mm3 (utan transfusion inom 2 veckor före den första studieläkemedlets administrering)
    4. Totalt bilirubin ≤ 2 X den övre normalgränsen (ULN).
    5. Alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) ≤ 2,5 X ULN (≤ 5 gånger ULN för patienter med levermetastaser)
    6. Glomerulär filtrationshastighet (GFR) > 50 ml/min/1,73 m2 enligt modifiering av kosten vid njursjukdom (MDRD) förkortad formel.
13. Patienterna måste ha återhämtat sig till ≤ grad 1 vad gäller toxicitet från tidigare behandlingar (exklusive neuropati som kan vara ≤ grad 2 och alopeci).
14. Patienter måste kunna ta orala mediciner.

15. Patienter måste ha adekvat hjärtfunktion, definierad som:

    1. Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) > 50 %, bestämt med ekokardiogram eller multigated acquisition scan (MUGA).
    2. QTc < 480 msek.
16. Negativt serumgraviditetstest på kvinnor i fertil ålder (utförs inom 7 dagar före den första behandlingen). Negativa resultat måste finnas tillgängliga före den första studieläkemedlets administrering. Graviditetstest kommer inte att utföras på postmenopausala kvinnor.
17. Kvinnor med reproduktionspotential måste gå med på att använda adekvat preventivmedel när de är sexuellt aktiva. Detta gäller för tidsperioden från undertecknandet av formuläret för informerat samtycke och fram till minst 1 månad efter den senaste administreringen av studieläkemedlet. Definitionen av adekvat preventivmedel kommer att baseras på utredarens bedömning och på lokala krav. Godtagbara preventivmetoder inkluderar, men är inte begränsade till, (i) kondomer (man eller kvinna) med eller utan ett spermiedödande medel; (ii) diafragma eller cervikal hatt med spermiedödande medel; (iii) intrauterin anordning; (iv) hormonbaserad preventivmedel. Zoledronsyra eller denosumab som påbörjats före registreringen av försöket är tillåtet, men om de krävs efter att försöket påbörjats krävs adekvat motivering.

Exklusions kriterier:

1. Deltagare som har genomgått kemoterapi, strålbehandling eller större operation inom 2 veckor (6 veckor för nitrosoureas eller mitomycin C) innan de gick in i studien.
2. Patienter som fick något av studieläkemedlen, palbociclib eller binimetinib under den metastaserande sjukdomen.
3. Deltagare som får andra studiemedel samtidigt med studieläkemedlen. Zoledronsyra eller denosumab för benmetastaser som påbörjats minst 15 dagar före inskrivning är tillåtna.
4. Deltagare med symtomatiska hjärnmetastaser som kräver kroniska steroider. Patienter med hjärnmetastaser i anamnesen tillåts registrera sig så länge de har behandlats, inte får steroider och har varit stabila i minst en månad vid bildbehandling.
5. Bestrålning av enstaka lesioner under de senaste 28 dagarna före provrekrytering, om det är den enda platsen för sjukdomen och den inte har fortskridit. Patienter med utstrålade enstaka lesioner som har progredierat är tillåtna.
6. Samtidig användning av starka CYP3A4-hämmare/inducerare är förbjuden på grund av läkemedelsinteraktioner med palbociclib. Måttliga CYP3A4-hämmare/inducerare bör användas med försiktighet.

7. Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till:

   1. pågående eller aktiv infektion som kräver systemisk behandling
   2. symtomatisk kongestiv hjärtsvikt
   3. hjärtarytmi
   4. psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav
   5. hypertoni, definierat som systoliskt blodtryck > 160 mmHg trots medicinsk behandling
   6. hjärtinfarkt, instabil angina, kranskärlsbypasstransplantation, kranskärlsplastik eller stentning < 6 månader före screening
8. Historik med QT-syndrom, Brugada-syndrom, känd historia av QTc-förlängning eller Torsades de Pointes.
9. Historien om Gilberts syndrom.
10. Tidigare neuromuskulära störningar som är associerade med förhöjd CK (t. inflammatoriska myopatier, muskeldystrofi, amyotrofisk lateralskleros, spinal muskelatrofi).

11. Tidigare eller samtidig cancer utom:

    1. livmoderhalscancer in situ
    2. behandlad basalcellscancer eller skivepitelcancer c. annan cancer som behandlats kurativt > 3 år före den första studieläkemedlets administrering
12. Malabsorptionssyndrom eller okontrollerat illamående, kräkningar eller diarré som kan störa absorptionen av oral studiemedicin enligt utredarens åsikt.
13. Gravida kvinnor eller ammar.
14. Kända HIV-positiva individer på antiretroviral kombinationsterapi.

15. Aktivt hepatit B-virus (HBV; kronisk eller akut; definieras som att ha ett känt positivt hepatit B-ytantigen [HBsAg]-test vid tidpunkten för screening) eller hepatit C-infektion som kräver behandling.

    1. Patienter med tidigare HBV-infektion eller löst HBV-infektion (definierad som närvaron av hepatit B-kärnantikropp [HBcAb] och frånvaro av HBsAg) är berättigade om HBV-DNA är negativt.
    2. Patienter som är positiva för antikropp mot hepatit C-virus (HCV) är endast berättigade om polymeraskedjereaktionen är negativ för HCV-RNA.
16. Varje tillstånd som enligt utredarens åsikt skulle störa utvärdering av studiebehandling eller tolkning av patientsäkerhet eller studieresultat, eller oförmåga att följa studien och uppföljningsprocedurerna.
17. Deltagande i ytterligare en klinisk studie med prövningsläkemedel inom 4 veckor före den första studieläkemedlets administrering.
18. Kliniskt aktiva infektioner inom 2 veckor före den första studieläkemedlets administrering.
19. Behandling med terapeutisk oral eller i.v. antibiotika inom 2 veckor före den första administreringen av studieläkemedlet. Patienter som får profylaktisk antibiotika (t.ex. för att förebygga en urinvägsinfektion eller för att förhindra kronisk obstruktiv lungsjukdomsexacerbation) är berättigade.
20. Känd överkänslighet mot något av studieläkemedlen, studieläkemedelsklasserna eller hjälpämnena i formuleringen.
21. Aktuell diagnos av näthinnesjukdomar inklusive näthinneavlossning, retinal pigmentepitelavlossning (RPED), serös retinopati eller retinal venocklusion eller riskfaktorer för RVO (t.ex. okontrollerat glaukom eller historia av hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndrom).
22. Perifer sensorisk neuropati av CTCAE v.5.0 Grad 2 eller högre
23. Större operation, öppen biopsi eller betydande traumatisk skada inom 4 veckor före den första studieläkemedlets administrering (centrallinjekirurgi anses inte vara större operation).
24. Njursvikt som kräver peritonealdialys eller hemodialys.
25. Missbruk, medicinska, psykologiska eller sociala tillstånd som kan störa patientens deltagande i studien eller utvärdering av studieresultaten.