Palbociclib und Binimetinib bei fortgeschrittenem dreifach negativem Brustkrebs (PALBOBIN)

Einschlusskriterien:

1. Frauen >18 Jahre.
2. Diagnose von metastasiertem oder lokal fortgeschrittenem, nicht resezierbarem TNBC.

3. Patienten, die mindestens eine und bis zu zwei vorherige Therapielinien für metastasierendes TNBC erhalten haben und die Behandlung nicht überstanden haben. Frühere Behandlungen können jeglicher Art sein (Chemotherapie, Immuntherapie, Antiangiogenika, experimentelle Therapie usw.).

   Frauen mit bekannten BRCA1/BRCA2-Keimbahnmutationen müssen eine platinbasierte Behandlung oder eine Behandlung mit einem PARP-Inhibitor erhalten haben.

4. Der Patient muss eine Krankheitsprogression zur vorherigen Behandlungslinie gemäß den RECIST 1.1- oder iRECIST-Kriterien erfahren haben.
5. Die Verfügbarkeit von Tumorgewebe für ERK- und CDK4/6-Tests ist vor Studieneinschluss obligatorisch, vorzugsweise nach der letzten Behandlung oder möglichst aktuell (von der Metastasierungsstelle oder Erstdiagnose, je nach Probenverfügbarkeit). Wenn dem Patienten vor Studieneinschluss keine Tumorprobe zur Verfügung steht, darf der Patient nicht an der Studie teilnehmen.
6. Fähigkeit, die schriftliche Patienteninformation/Einverständniserklärung (PIS/ICF) für ERK- und CDK4/6-Tests zu verstehen und zu unterzeichnen. ERK- und CDK4/6-Tests werden zentral am CNIO durchgeführt.
7. Fähigkeit, den schriftlichen PIS/ICF für die Zulassung zur Studienbehandlung zu verstehen und zu unterzeichnen. Die unterschriebene Einwilligungserklärung muss vorliegen, bevor ein studienspezifisches Verfahren für die jeweiligen Studienteile beginnen darf.
8. Positivität für ERK und/oder CDK4/6, definiert als einen H-Score über dem obersten Quartil gemäß den veröffentlichten Definitionen [1].
9. ECOG-Leistungsstatus von 0-1.
10. Auswertbare Erkrankung nach RECIST 1.1 Kriterien.
11. Lebenserwartung >24 Wochen.

12. Angemessene Knochenmark-, Leber- und Nierenfunktion gemäß Laboranforderungen, die innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments durchgeführt wurden:

    1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.500/mm3 (ohne Unterstützung des Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktors innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments)
    2. Hämoglobin ≥ 9 g/dl (ohne Transfusion oder Erythropoietin innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments)
    3. Thrombozytenzahl ≥ 100.000/mm3 (ohne Transfusion innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments)
    4. Gesamtbilirubin ≤ 2 x Obergrenze des Normalwertes (ULN).
    5. Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN bei Patienten mit Lebermetastasen)
    6. Glomeruläre Filtrationsrate (GFR) > 50 ml/min/1,73 m2 gemäß der abgekürzten Formel „Modification of Diet in Renal Disease“ (MDRD).
13. Die Patienten müssen sich in Bezug auf die Toxizität von früheren Behandlungen auf ≤ Grad 1 erholt haben (ausgenommen Neuropathie, die ≤ Grad 2 sein kann, und Alopezie).
14. Die Patienten müssen in der Lage sein, orale Medikamente einzunehmen.

15. Die Patienten müssen eine angemessene Herzfunktion haben, definiert als:

    1. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) > 50 %, bestimmt durch Echokardiogramm oder Multigated Acquisition Scan (MUGA).
    2. QTc < 480 ms.
16. Negativer Schwangerschaftstest im Serum bei Frauen im gebärfähigen Alter (innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Behandlung durchgeführt). Negative Ergebnisse müssen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments vorliegen. Bei postmenopausalen Frauen wird kein Schwangerschaftstest durchgeführt.
17. Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, bei sexueller Aktivität eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden. Dies gilt für den Zeitraum seit Unterzeichnung der Einwilligungserklärung und bis mindestens 1 Monat nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments. Die Definition einer angemessenen Empfängnisverhütung basiert auf dem Urteil des Prüfarztes und den örtlichen Anforderungen. Akzeptable Verhütungsmethoden umfassen, sind aber nicht beschränkt auf (i) Kondome (männlich oder weiblich) mit oder ohne Spermizid; (ii) Diaphragma oder Gebärmutterhalskappe mit Spermizid; (iii) Intrauterinpessar; (iv) hormonbasierte Empfängnisverhütung. Die Behandlung mit Zoledronsäure oder Denosumab vor der Studienregistrierung ist erlaubt, aber falls sie nach Beginn der Studienverfahren erforderlich sind, ist eine angemessene Begründung erforderlich.

Ausschlusskriterien:

1. Teilnehmer, die sich innerhalb von 2 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) vor Beginn der Studie einer Chemotherapie, Strahlentherapie oder einer größeren Operation unterzogen haben.
2. Patienten, die während der metastasierten Erkrankung eines der Studienmedikamente, Palbociclib oder Binimetinib, erhalten haben.
3. Teilnehmer, die gleichzeitig mit den Studienmedikamenten andere Studienwirkstoffe erhalten. Zoledronsäure oder Denosumab bei Knochenmetastasen, die mindestens 15 Tage vor der Einschreibung begonnen wurden, sind zulässig.
4. Teilnehmer mit symptomatischen Hirnmetastasen, die chronische Steroide benötigen. Patienten mit einer Vorgeschichte von Hirnmetastasen dürfen sich anmelden, solange sie behandelt wurden, keine Steroide mehr einnehmen und bei der Bildgebung für mindestens einen Monat stabil waren.
5. Bestrahlung einzelner Läsionen in den letzten 28 Tagen vor Studienrekrutierung, wenn es sich um den einzigen Ort der Erkrankung handelt und diese nicht fortgeschritten ist. Patienten mit fortgeschrittenen bestrahlten Einzelläsionen sind erlaubt.
6. Die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Hemmer/-Induktoren ist aufgrund von Arzneimittelwechselwirkungen mit Palbociclib verboten. Moderate CYP3A4-Hemmer/-Induktoren sollten mit Vorsicht angewendet werden.

7. Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

   1. andauernde oder aktive Infektion, die eine systemische Behandlung erfordert
   2. symptomatische kongestive Herzinsuffizienz
   3. Herzrythmusstörung
   4. psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Erfüllung der Studienanforderungen einschränken würden
   5. Bluthochdruck, definiert als systolischer Blutdruck > 160 mmHg trotz medizinischer Behandlung
   6. Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, Koronararterien-Bypasstransplantation, Koronarangioplastie oder Stentimplantation < 6 Monate vor dem Screening
8. Vorgeschichte von QT-Syndrom, Brugada-Syndrom, bekannte Vorgeschichte von QTc-Verlängerung oder Torsades de Pointes.
9. Geschichte des Gilbert-Syndroms.
10. Vorgeschichte von neuromuskulären Erkrankungen, die mit erhöhter CK einhergehen (z. entzündliche Myopathien, Muskeldystrophie, amyotrophe Lateralsklerose, spinale Muskelatrophie).

11. Früherer oder gleichzeitiger Krebs außer:

    1. Zervixkarzinom in situ
    2. behandeltes Basalzellkarzinom oder Plattenepithelkarzinom der Haut c. jeder andere Krebs, der > 3 Jahre vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments kurativ behandelt wurde
12. Malabsorptionssyndrom oder unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen oder Durchfall, die nach Ansicht des Prüfarztes die Aufnahme der oralen Studienmedikation beeinträchtigen können.
13. Schwangere Frauen oder Stillende.
14. Bekannte HIV-positive Personen unter antiretroviraler Kombinationstherapie.

15. Aktives Hepatitis-B-Virus (HBV; chronisch oder akut; definiert als zum Zeitpunkt des Screenings bekanntermaßen positiver Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]-Test) oder behandlungsbedürftige Hepatitis-C-Infektion.

    1. Patienten mit früherer HBV-Infektion oder abgeklungener HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein von Hepatitis-B-Core-Antikörpern [HBcAb] und Fehlen von HBsAg) sind geeignet, wenn die HBV-DNA negativ ist.
    2. Patienten, die positiv auf Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper sind, kommen nur infrage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion negativ auf HCV-RNA ist.
16. Jede Bedingung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Bewertung der Studienbehandlung oder die Interpretation der Patientensicherheit oder der Studienergebnisse beeinträchtigen würde, oder die Unfähigkeit, die Studien- und Nachsorgeverfahren einzuhalten.
17. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit Prüfpräparaten innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Gabe des Studienmedikaments.
18. Klinisch aktive Infektionen innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments.
19. Behandlung mit therapeutischen oralen oder i.v. Antibiotika innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments. Patienten, die prophylaktisch Antibiotika erhalten (z. B. zur Vorbeugung einer Harnwegsinfektion oder zur Vorbeugung einer Exazerbation einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung), sind geeignet.
20. Bekannte Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente, Studienmedikamentenklassen oder Hilfsstoffe in der Formulierung.
21. Aktuelle Diagnose von Netzhauterkrankungen, einschließlich Netzhautablösung, Netzhautpigmentepithelablösung (RPED), seröse Retinopathie oder Netzhautvenenverschluss oder Risikofaktoren für RVO (z. B. unkontrolliertes Glaukom oder Hyperviskositäts- oder Hyperkoagulabilitätssyndrom in der Anamnese).
22. Periphere sensorische Neuropathie von CTCAE v.5.0 Grad 2 oder höher
23. Größerer chirurgischer Eingriff, offene Biopsie oder signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Verabreichung des Studienarzneimittels (Zentrallinienchirurgie gilt nicht als größere Operation).
24. Nierenversagen, das eine Peritonealdialyse oder Hämodialyse erfordert.
25. Drogenmissbrauch, medizinische, psychologische oder soziale Umstände, die die Teilnahme des Patienten an der Studie oder die Auswertung der Studienergebnisse beeinträchtigen können.