Palbociclib ja Binimetinib pitkälle edenneessä kolminkertaisessa negatiivisessa rintasyövässä (PALBOBIN)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Naiset >18v.
2. Metastaattisen tai paikallisesti edenneen ei-resekoitavan TNBC:n diagnostiikka.

3. Potilas, joka on saanut vähintään yhden ja enintään kaksi aikaisempaa hoitolinjaa metastasoituneen TNBC:n hoitoon ja joka ei ole saanut viimeistä hoitoa. Aiemmat hoidot voivat olla luonteeltaan mitä tahansa (kemoterapia, immunoterapia, antiangiogeeniset lääkkeet, kokeellinen hoito jne.).

   Naisten, joilla on tunnettuja BRCA1/BRCA2- ituradan mutaatioita, on täytynyt saada platinapohjaista hoitoa tai hoitoa PARP-estäjillä.

4. Potilaalla on täytynyt olla sairauden eteneminen edelliseen hoitolinjaan RECIST 1.1- tai iRECIST-kriteerien mukaisesti.
5. Kasvainkudoksen saatavuus ERK- ja CDK4/6-testausta varten on pakollista ennen tutkimukseen sisällyttämistä, mieluiten viimeisen hoidon jälkeen tai mahdollisimman viimeisimmän näytteen jälkeen (etastaattisesta paikasta tai ensimmäisestä diagnoosista näytteen saatavuuden mukaan). Jos potilaalla ei ole saatavilla kasvainnäytettä ennen tutkimukseen sisällyttämistä, potilas ei saa osallistua tutkimukseen.
6. Kyky ymmärtää ja allekirjoittaa kirjallinen potilastieto/tietoisen suostumuslomakkeen (PIS/ICF) ERK- ja CDK4/6-testausta varten. ERK- ja CDK4/6-testaus suoritetaan keskitetysti CNIOssa.
7. Kyky ymmärtää ja allekirjoittaa kirjallinen PIS/ICF tutkimushoitokelpoisuudesta. Allekirjoitetun tietoisen suostumuslomakkeen on oltava saatavilla ennen kuin tutkimuskohtaiset menettelyt kyseisille tutkimusosille voidaan aloittaa.
8. Positiivisuus ERK:lle ja/tai CDK4/6:lle, määritellään H-pisteeksi ylimmän kvartiilin yläpuolella julkaistujen määritelmien mukaisesti [1].
9. ECOG-suorituskykytila ​​0-1.
10. Arvioitavissa oleva sairaus RECIST 1.1 -kriteerien mukaan.
11. Elinajanodote > 24 viikkoa.

12. Riittävä luuytimen, maksan ja munuaisten toiminta 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen antoa suoritettujen laboratoriovaatimusten perusteella:

    1. Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1 500/mm3 (ilman granulosyyttipesäkkeitä stimuloivaa tekijää 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen antoa)
    2. Hemoglobiini ≥ 9 g/dl (ilman verensiirtoa tai erytropoietiinia 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen antoa)
    3. Verihiutalemäärä ≥ 100 000/mm3 (ilman verensiirtoa 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen antoa)
    4. Kokonaisbilirubiini ≤ 2 kertaa normaalin yläraja (ULN).
    5. Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤ 2,5 X ULN (≤ 5 kertaa ULN potilailla, joilla on maksametastaaseja)
    6. Glomerulaarinen suodatusnopeus (GFR) > 50 ml/min/1,73 m2 munuaistaudin (MDRD) lyhennetyn kaavan mukaan.
13. Potilaiden on täytynyt toipua ≤ asteeseen 1 toksisuuden suhteen aikaisemmista hoidoista (lukuun ottamatta neuropatiaa, joka voi olla ≤ asteen 2, ja hiustenlähtöä).
14. Potilaiden on voitava ottaa suun kautta otettavat lääkkeet.

15. Potilailla on oltava riittävä sydämen toiminta, joka määritellään seuraavasti:

    1. Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) > 50 % määritettynä sydämen kaikututkimuksella tai moniportaisella keräysskannauksella (MUGA).
    2. QTc < 480 ms.
16. Negatiivinen seerumin raskaustesti hedelmällisessä iässä oleville naisille (suoritettu 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä hoitoa). Negatiivisten tulosten on oltava saatavilla ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen antoa. Raskaustestiä ei tehdä postmenopausaalisille naisille.
17. Lisääntymiskykyisten naisten on suostuttava käyttämään riittävää ehkäisyä seksuaalisesti aktiivisten. Tämä koskee ajanjaksoa tietoisen suostumuslomakkeen allekirjoittamisesta ja vähintään 1 kuukauden ajan viimeisestä tutkimuslääkkeen antamisesta. Riittävän ehkäisyn määritelmä perustuu tutkijan arvioon ja paikallisiin vaatimuksiin. Hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä ovat, niihin kuitenkaan rajoittumatta, (i) kondomit (miesten tai naisten) spermisidisen aineen kanssa tai ilman sitä; (ii) pallea tai kohdunkaulan korkki spermisidillä; (iii) kohdunsisäinen laite; (iv) hormonipohjainen ehkäisy. Ennen tutkimukseen rekisteröintiä aloitettu tsoledronihappo tai denosumabi sallitaan, mutta jos niitä tarvitaan koetoimenpiteiden aloittamisen jälkeen, vaaditaan riittävät perustelut.

Poissulkemiskriteerit:

1. Osallistujat, joille on tehty kemoterapia, sädehoito tai suuri leikkaus 2 viikon sisällä (6 viikkoa nitrosoureoilla tai mitomysiini C:llä) ennen tutkimukseen osallistumista.
2. Potilaat, jotka saivat metastaattisen taudin aikana jotakin tutkimuslääkkeitä, palbosiklibia tai binimetinibia.
3. Osallistujat, jotka saavat muita tutkimusaineita samanaikaisesti tutkimuslääkkeiden kanssa. Tsoledronihappo tai denosumabi luumetastaasien hoitoon, aloitettu vähintään 15 päivää ennen osallistumista, ovat sallittuja.
4. Osallistujat, joilla on kroonisia steroideja vaativia oireenmukaisia ​​aivometastaaseja. Potilaat, joilla on aivojen etäpesäkkeitä, voivat ilmoittautua mukaan niin kauan kuin he ovat saaneet hoitoa, eivät saa steroideja ja ovat pysyneet vakaana vähintään kuukauden ajan kuvantamisen aikana.
5. Yksittäisten leesioiden säteilytys viimeisten 28 päivän aikana ennen tutkimukseen ottamista, jos se on taudin ainoa paikka eikä se ole edennyt. Potilaat, joilla on säteileviä yksittäisiä vaurioita, jotka ovat edenneet, ovat sallittuja.
6. Voimakkaiden CYP3A4:n estäjien/indusoijien samanaikainen käyttö on kielletty lääkeaineinteraktioiden vuoksi palbosiklibin kanssa. Kohtalaisia ​​CYP3A4:n estäjiä/indusoijia tulee käyttää varoen.

7. Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen:

   1. meneillään oleva tai aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa
   2. oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta
   3. sydämen rytmihäiriö
   4. psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat opiskeluvaatimusten noudattamista
   5. hypertensio, joka määritellään systoliseksi verenpaineeksi > 160 mmHg lääkehoidosta huolimatta
   6. sydäninfarkti, epästabiili angina pectoris, sepelvaltimon ohitusleikkaus, sepelvaltimon angioplastia tai stentointi < 6 kuukautta ennen seulontaa
8. QT-oireyhtymä, Brugadan oireyhtymä, tunnettu QTc-ajan piteneminen tai Torsades de Pointes.
9. Gilbertin oireyhtymän historia.
10. Aiemmat hermo-lihashäiriöt, joihin liittyy kohonnut CK (esim. tulehdukselliset myopatiat, lihasdystrofia, amyotrofinen lateraaliskleroosi, spinaalinen lihasatrofia).

11. Aiempi tai samanaikainen syöpä paitsi:

    1. kohdunkaulan karsinooma in situ
    2. hoidettu tyvisolusyöpä tai levyepiteelisyöpä c. mikä tahansa muu syöpä, jota on hoidettu parantavasti > 3 vuotta ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen antamista
12. Imeytymishäiriö tai hallitsematon pahoinvointi, oksentelu tai ripuli, jotka voivat tutkijan mielestä häiritä suun kautta otettavan tutkimuslääkkeen imeytymistä.
13. Raskaana olevat naiset tai imettävät.
14. Tunnetut HIV-positiiviset henkilöt, jotka saavat antiretroviraalista yhdistelmähoitoa.

15. Aktiivinen B-hepatiittivirus (HBV; krooninen tai akuutti; määritellään sellaiseksi, jonka tiedetään olevan positiivinen hepatiitti B -pinta-antigeeni [HBsAg] -testi seulonnan aikana) tai hoitoa vaativa hepatiitti C -infektio.

    1. Potilaat, joilla on aiemmin ollut HBV-infektio tai parantunut HBV-infektio (määritelty hepatiitti B -ydinvasta-aineen [HBcAb] ja HBsAg:n puuttumisena), ovat kelvollisia, jos HBV-DNA on negatiivinen.
    2. Hepatiitti C -viruksen (HCV) vasta-ainepositiiviset potilaat ovat kelvollisia vain, jos polymeraasiketjureaktio on negatiivinen HCV-RNA:lle.
16. Kaikki olosuhteet, jotka tutkijan mielestä häiritsevät tutkimushoidon arviointia tai potilasturvallisuuden tai tutkimustulosten tulkintaa, tai kyvyttömyys noudattaa tutkimus- ja seurantamenettelyjä.
17. Osallistuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen tutkimuslääkkeillä 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen antamista.
18. Kliinisesti aktiiviset infektiot 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen antamista.
19. Hoito terapeuttisella oraalisella tai i.v. antibiootteja 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen antoa. Potilaat, jotka saavat profylaktisia antibiootteja (esim. virtsatieinfektion ehkäisyyn tai kroonisen obstruktiivisen keuhkosairauden pahenemisen estämiseksi), ovat kelpoisia.
20. Tunnettu yliherkkyys jollekin tutkimuslääkkeelle, tutkimuslääkeluokille tai valmisteen apuaineille.
21. Verkkokalvon häiriöiden nykyinen diagnoosi, mukaan lukien verkkokalvon irtauma, verkkokalvon pigmenttiepiteelin irtoaminen (RPED), seroottinen retinopatia tai verkkokalvon laskimotukos tai RVO:n riskitekijät (esim. hallitsematon glaukooma tai hyperviskositeetti tai hyperkoagulaatio-oireyhtymä).
22. Perifeerinen sensorinen neuropatia CTCAE v.5.0:ssa, asteen 2 tai korkeampi
23. Suuri leikkaus, avoin biopsia tai merkittävä traumaattinen vamma 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen antoa (keskilinjan leikkausta ei pidetä suurena leikkauksena).
24. Munuaisten vajaatoiminta, joka vaatii peritoneaalidialyysiä tai hemodialyysiä.
25. Päihteiden väärinkäyttö, lääketieteelliset, psykologiset tai sosiaaliset tilat, jotka voivat häiritä potilaan osallistumista tutkimukseen tai tutkimustulosten arviointia.