Palbociclib a binimetinib u pokročilého triple negativního karcinomu prsu (PALBOBIN)

Kritéria pro zařazení:

1. Ženy > 18 let.
2. Diagnostika metastatického nebo lokálně pokročilého neresekabilního TNBC.

3. Pacient, který dostal alespoň jednu a až dvě předchozí linie terapie pro metastatický TNBC a neuspěl v poslední léčbě. Předchozí léčebné postupy mohou být libovolného charakteru (chemoterapie, imunoterapie, antiangiogenika, experimentální terapie atd.).

   Ženy se známými zárodečnými mutacemi BRCA1/BRCA2 musí podstoupit léčbu na bázi platiny nebo léčbu inhibitorem PARP.

4. Pacient musí mít progresi onemocnění do předchozí léčebné linie podle kritérií RECIST 1.1 nebo iRECIST.
5. Dostupnost nádorové tkáně pro testování ERK a CDK4/6 je povinná před zařazením do studie, nejlépe získaná po poslední léčbě nebo co nejčerstvějším vzorku (z metastatického místa nebo první diagnózy podle dostupnosti vzorku). Pokud pacient nemá před zařazením do studie k dispozici vzorek nádoru, nebude mu umožněno se studie zúčastnit.
6. Schopnost porozumět a podepsat písemné informace o pacientovi/formulář informovaného souhlasu (PIS/ICF) pro testování ERK a CDK4/6. Testování ERK a CDK4/6 bude prováděno centrálně v CNIO.
7. Schopnost porozumět a podepsat písemný PIS/ICF pro způsobilost ke studijní léčbě. Před zahájením jakéhokoli postupu specifického pro studii pro příslušné části studie musí být k dispozici podepsaný formulář informovaného souhlasu.
8. Pozitivita pro ERK a/nebo CDK4/6, definovaná jako vykazující H-skóre nad horním kvartilem podle publikovaných definic [1].
9. Stav výkonu ECOG 0-1.
10. Hodnotitelné onemocnění podle kritérií RECIST 1.1.
11. Předpokládaná délka života > 24 týdnů.

12. Přiměřená funkce kostní dřeně, jater a ledvin podle laboratorních požadavků provedených během 7 dnů před prvním podáním studovaného léku:

    1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 500/mm3 (bez podpory faktoru stimulujícího kolonie granulocytů během 2 týdnů před prvním podáním studovaného léku)
    2. Hemoglobin ≥ 9 g/dl (bez transfuze nebo erytropoetinu během 4 týdnů před prvním podáním hodnoceného léku)
    3. Počet krevních destiček ≥ 100 000/mm3 (bez transfuze během 2 týdnů před prvním podáním hodnoceného léku)
    4. Celkový bilirubin ≤ 2 x horní hranice normálu (ULN).
    5. Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5krát ULN pro pacienty s jaterními metastázami)
    6. Rychlost glomerulární filtrace (GFR) > 50 ml/min/1,73 m2 podle úpravy diety při onemocnění ledvin (MDRD) zkrácený vzorec.
13. Pacienti se musí zotavit na ≤ 1. stupeň, pokud jde o toxicitu z předchozí léčby (s výjimkou neuropatie, která může být ≤ 2. stupně, a alopecie).
14. Pacienti musí mít možnost užívat léky perorálně.

15. Pacienti musí mít adekvátní srdeční funkci, definovanou jako:

    1. Ejekční frakce levé komory (LVEF) > 50 %, jak bylo stanoveno echokardiogramem nebo multigovaným akvizičním skenem (MUGA).
    2. QTc < 480 ms.
16. Negativní těhotenský test v séru u žen ve fertilním věku (provedený do 7 dnů před prvním ošetřením). Negativní výsledky musí být k dispozici před prvním podáním studovaného léku. Těhotenský test se nebude provádět u žen po menopauze.
17. Ženy s reprodukčním potenciálem musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce, když jsou sexuálně aktivní. To platí po dobu od podpisu formuláře informovaného souhlasu a do alespoň 1 měsíce po posledním podání studovaného léku. Definice adekvátní antikoncepce bude založena na úsudku zkoušejícího a na místních požadavcích. Přijatelné způsoby antikoncepce zahrnují, aniž by byl výčet omezující, (i) kondomy (mužské nebo ženské) s nebo bez spermicidního činidla; (ii) bránice nebo cervikální čepice se spermicidem; (iii) nitroděložní tělísko; (iv) hormonální antikoncepce. Podání kyseliny zoledronové nebo denosumabu před registrací do studie je povoleno, ale v případě, že jsou vyžadovány po zahájení zkušebních postupů, je vyžadováno odpovídající odůvodnění.

Kritéria vyloučení:

1. Účastníci, kteří podstoupili chemoterapii, radioterapii nebo větší chirurgický zákrok během 2 týdnů (6 týdnů pro nitrosomočoviny nebo mitomycin C) před vstupem do studie.
2. Pacienti, kteří dostávali během metastatického onemocnění jakékoli ze studovaných léků, palbociklib nebo binimetinib.
3. Účastníci, kteří dostávali jakékoli další studijní látky současně se studovanými léky. Je povoleno podávání kyseliny zoledronové nebo denosumabu pro kostní metastázy alespoň 15 dní před zařazením.
4. Účastníci se symptomatickými mozkovými metastázami, které vyžadují chronické steroidy. Pacienti s mozkovými metastázami v anamnéze se mohou zapsat, pokud byli léčeni, neužívali steroidy a byli stabilní po dobu minimálně jednoho měsíce při zobrazování.
5. Ozáření jednotlivých lézí v posledních 28 dnech před zařazením do studie, pokud je to jediná lokalizace onemocnění a nedošlo k progresi. Pacienti s ozářenými jednotlivými lézemi, které progredují, jsou povoleni.
6. Současné užívání silných inhibitorů/induktorů CYP3A4 je zakázáno z důvodu lékových interakcí s palbociklibem. Středně silné inhibitory/induktory CYP3A4 by měly být používány s opatrností.

7. Nekontrolovaná interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na:

   1. probíhající nebo aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu
   2. symptomatické městnavé srdeční selhání
   3. srdeční arytmie
   4. psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování studijních požadavků
   5. hypertenze, definovaná jako systolický krevní tlak > 160 mmHg navzdory medikamentózní léčbě
   6. infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris, bypass koronární tepny, koronární angioplastika nebo stentování < 6 měsíců před screeningem
8. Syndrom QT v anamnéze, syndrom Brugada, známá anamnéza prodloužení QTc nebo Torsades de Pointes.
9. Historie Gilbertova syndromu.
10. Anamnéza neuromuskulárních poruch, které jsou spojeny se zvýšenou CK (např. zánětlivé myopatie, svalová dystrofie, amyotrofická laterální skleróza, spinální svalová atrofie).

11. Předchozí nebo souběžná rakovina kromě:

    1. cervikální karcinom in situ
    2. léčený bazocelulární karcinom nebo spinocelulární karcinom kůže c. jakákoli jiná rakovina kurativní léčba > 3 roky před prvním podáním studovaného léku
12. Malabsorpční syndrom nebo nekontrolovaná nevolnost, zvracení nebo průjem, které mohou podle názoru zkoušejícího interferovat s absorpcí perorálního studovaného léku.
13. Těhotné ženy nebo kojící ženy.
14. Známí HIV pozitivní jedinci na kombinované antiretrovirové terapii.

15. Aktivní virus hepatitidy B (HBV; chronický nebo akutní; definovaný jako známý pozitivní test na povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg] v době screeningu) nebo infekce hepatitidy C vyžadující léčbu.

    1. Pacienti s prodělanou infekcí HBV nebo vyléčenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost základní protilátky proti hepatitidě B [HBcAb] a nepřítomnost HBsAg) jsou způsobilí, pokud je HBV DNA negativní.
    2. Pacienti pozitivní na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce negativní na HCV RNA.
16. Jakýkoli stav, který by podle názoru zkoušejícího narušoval hodnocení studijní léčby nebo interpretaci bezpečnosti pacienta nebo výsledků studie nebo neschopnost dodržet postupy studie a následné kontroly.
17. Účast v další klinické studii s hodnocenými léčivými přípravky během 4 týdnů před prvním podáním studovaného léku.
18. Klinicky aktivní infekce během 2 týdnů před prvním podáním studovaného léku.
19. Léčba terapeutickou perorální nebo i.v. antibiotika během 2 týdnů před prvním podáním studovaného léku. Pacienti, kteří dostávají profylaktická antibiotika (např. k prevenci infekce močových cest nebo k prevenci exacerbace chronické obstrukční plicní nemoci), jsou způsobilí.
20. Známá přecitlivělost na kterýkoli ze studovaných léků, tříd studovaných léků nebo pomocné látky ve formulaci.
21. Současná diagnóza jakýchkoli poruch sítnice včetně odchlípení sítnice, odchlípení pigmentového epitelu sítnice (RPED), serózní retinopatie nebo okluze retinální žíly nebo rizikových faktorů pro RVO (např. nekontrolovaný glaukom nebo anamnéza hyperviskozity nebo syndromu hyperkoagulability).
22. Periferní senzorická neuropatie CTCAE v.5.0 stupeň 2 nebo vyšší
23. Velký chirurgický zákrok, otevřená biopsie nebo významné traumatické poranění během 4 týdnů před prvním podáním studovaného léku (operace centrální linie se nepovažuje za velký chirurgický zákrok).
24. Renální selhání vyžadující peritoneální dialýzu nebo hemodialýzu.
25. Zneužívání návykových látek, zdravotní, psychologické nebo sociální podmínky, které mohou narušovat účast pacienta ve studii nebo hodnocení výsledků studie.