Palbociclib és Binimetinib előrehaladott hármas negatív mellrákban (PALBOBIN)

Bevételi kritériumok:

1. 18 év feletti nők.
2. Áttétes vagy lokálisan előrehaladott, nem reszekálható TNBC diagnosztikája.

3. Olyan beteg, aki legalább egy, de legfeljebb két korábbi terápiát kapott áttétes TNBC miatt, és nem érte el az utolsó kezelést. A korábbi kezelések bármilyen jellegűek lehetnek (kemoterápia, immunterápia, antiangiogén szerek, kísérleti terápia stb.).

   Az ismert BRCA1/BRCA2 csíravonal mutációkkal rendelkező nőknek platina alapú kezelésben vagy PARP-gátló kezelésben kell részesülniük.

4. A RECIST 1.1 vagy iRECIST kritériumok szerint a betegnek a betegség előrehaladását kell tapasztalnia az előző kezelési vonalra.
5. A tumorszövet rendelkezésre állása az ERK és CDK4/6 vizsgálathoz kötelező a vizsgálatba való felvétel előtt, lehetőleg az utolsó kezelés vagy a lehető legfrissebb minta után (a metasztatikus helyről vagy az első diagnózisról a minta rendelkezésre állása szerint). Ha a betegnek nem áll rendelkezésére tumorminta a vizsgálatba való felvétel előtt, a beteg nem vehet részt a vizsgálatban.
6. Az ERK és CDK4/6 teszteléshez szükséges írásos betegtájékoztató/informált beleegyező nyilatkozat (PIS/ICF) megértése és aláírása. Az ERK és CDK4/6 tesztelése központilag, a CNIO-nál történik majd.
7. Képes megérteni és aláírni az írásos PIS/ICF-et a vizsgálati kezelésre való jogosultság érdekében. Az aláírt, tájékozott beleegyező nyilatkozatnak rendelkezésre kell állnia, mielőtt az adott vizsgálati részekre vonatkozó vizsgálatspecifikus eljárás megkezdődhet.
8. Az ERK és/vagy CDK4/6 pozitivitása, amelyet úgy definiálnak, mint a felső kvartilis feletti H-pontszámot a közzétett definíciók szerint [1].
9. ECOG teljesítmény állapota 0-1.
10. Értékelhető betegség a RECIST 1.1 kritériumai szerint.
11. Várható élettartam > 24 hét.

12. Megfelelő csontvelő-, máj- és vesefunkció a laboratóriumi követelmények alapján, az első vizsgálati gyógyszer beadása előtt 7 napon belül:

    1. Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,500/mm3 (granulocita telep-stimuláló faktor támogatása nélkül az első vizsgálati gyógyszer beadása előtt 2 héten belül)
    2. Hemoglobin ≥ 9 g/dl (transzfúzió vagy eritropoetin nélkül az első vizsgálati gyógyszer beadása előtt 4 héten belül)
    3. Thrombocytaszám ≥ 100 000/mm3 (transzfúzió nélkül az első vizsgálati gyógyszer beadását megelőző 2 héten belül)
    4. Az összbilirubin ≤ a normálérték felső határának (ULN) kétszerese.
    5. Alanin-aminotranszferáz (ALT) és aszpartát-aminotranszferáz (AST) ≤ 2,5-szerese a normálérték felső határának (≤ a normálérték felső határának ötszöröse májáttétben szenvedő betegeknél)
    6. Glomeruláris szűrési sebesség (GFR) > 50 ml/perc/1,73 m2 a vesebetegségben szenvedő étrend módosítása (MDRD) rövidített képlet szerint.
13. A betegeknek ≤ 1. fokozatú toxicitásra kell felépülniük a korábbi kezelésekből (kivéve a neuropátiát, amely ≤ 2. fokozatú lehet, és az alopeciát).
14. A betegeknek képesnek kell lenniük orális gyógyszerek szedésére.

15. A betegeknek megfelelő szívműködéssel kell rendelkezniük, az alábbiak szerint:

    1. A bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) > 50%, echokardiogrammal vagy többes felvétellel (MUGA) meghatározva.
    2. QTc < 480 msec.
16. Negatív szérum terhességi teszt fogamzóképes korú nőknél (az első kezelést megelőző 7 napon belül). A negatív eredményeknek rendelkezésre kell állniuk az első vizsgálati gyógyszer beadása előtt. A posztmenopauzás nőknél terhességi tesztet nem végeznek.
17. A fogamzóképes nőknek bele kell egyezniük a megfelelő fogamzásgátlás alkalmazásába, amikor szexuálisan aktívak. Ez a tájékoztatáson alapuló beleegyező nyilatkozat aláírása óta eltelt időszakra és az utolsó vizsgálati gyógyszer beadásától számított legalább 1 hónapig érvényes. A megfelelő fogamzásgátlás meghatározása a vizsgáló döntésén és a helyi követelményeken alapul. Az elfogadható fogamzásgátlási módszerek közé tartoznak, de nem kizárólagosan, (i) óvszer (férfi vagy női) spermicid szerrel vagy anélkül; ii. rekeszizom vagy méhnyak sapka spermiciddel; iii. méhen belüli eszköz; (iv) hormon alapú fogamzásgátlás. A vizsgálati regisztráció előtt megkezdett zoledronsav vagy denosumab megengedett, de amennyiben a vizsgálati eljárások megkezdése után szükséges, megfelelő indoklás szükséges.

Kizárási kritériumok:

1. Azok a résztvevők, akik kemoterápián, sugárterápián vagy jelentős műtéten estek át a vizsgálatba való belépés előtt 2 héten belül (nitrozourea vagy mitomicin C esetében 6 hét).
2. Azok a betegek, akik a metasztatikus betegség alatt a vizsgálati gyógyszerek bármelyikét, a palbociklibet vagy a binimetinibet kapták.
3. Azok a résztvevők, akik a vizsgált gyógyszerekkel egyidejűleg bármilyen más vizsgálati szert kapnak. Zoledronsav vagy denosumab csontmetasztázisok esetén megengedett, legalább 15 nappal a felvétel előtt.
4. A krónikus szteroidokat igénylő tünetekkel járó agyi metasztázisokkal rendelkező résztvevők. Azok a betegek, akiknek anamnézisében agyi áttétek szerepeltek, mindaddig jelentkezhetnek, amíg kezelték őket, nem szedik a szteroidokat, és legalább egy hónapig stabilak a képalkotás során.
5. Egyedi elváltozások besugárzása a vizsgálat megkezdése előtti utolsó 28 napban, ha ez a betegség egyetlen helye, és nem haladt előre. Azok a betegek, akiknek egyetlen, előrehaladott, besugárzott léziója megengedett.
6. Erős CYP3A4 gátlók/induktorok egyidejű alkalmazása tilos a palbociklibbel való gyógyszerkölcsönhatások miatt. A mérsékelt CYP3A4 inhibitorok/induktorok óvatosan alkalmazhatók.

7. Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan:

   1. szisztémás kezelést igénylő folyamatban lévő vagy aktív fertőzés
   2. tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség
   3. szívritmus zavar
   4. pszichiátriai betegségek/szociális helyzetek, amelyek korlátoznák a tanulmányi követelményeknek való megfelelést
   5. hipertónia, amelyet úgy határoznak meg, hogy a szisztolés vérnyomás > 160 Hgmm az orvosi kezelés ellenére
   6. szívinfarktus, instabil angina, szívkoszorúér bypass graft, coronaria angioplasztika vagy stentelés a szűrést megelőzően kevesebb mint 6 hónappal
8. QT-szindróma, Brugada-szindróma, ismert QTc-megnyúlás vagy Torsades de Pointes.
9. Gilbert-szindróma története.
10. A kórtörténetben megemelkedett CK-szinttel összefüggő neuromuszkuláris rendellenességek (pl. gyulladásos myopathiák, izomdisztrófia, amiotrófiás laterális szklerózis, spinális izomsorvadás).

11. Korábbi vagy egyidejű rák, kivéve:

    1. méhnyak karcinóma in situ
    2. kezelt bazálissejtes karcinóma vagy laphámsejtes bőrrák c. bármely más rák, amelyet több mint 3 évvel az első vizsgálati gyógyszer beadása előtt kezeltek
12. Felszívódási zavar szindróma vagy ellenőrizetlen hányinger, hányás vagy hasmenés, amely a vizsgáló véleménye szerint megzavarhatja az orális vizsgálati gyógyszer felszívódását.
13. Terhes nők vagy szoptató nők.
14. Ismert HIV-pozitív egyének kombinált antiretrovirális terápiában.

15. Aktív hepatitis B vírus (HBV; krónikus vagy akut; úgy határozzák meg, hogy a szűrés időpontjában ismert pozitív hepatitis B felületi antigén [HBsAg] teszt) vagy kezelést igénylő hepatitis C fertőzés.

    1. Azok a betegek, akiknél korábban HBV-fertőzés vagy megszűnt HBV-fertőzés (a hepatitis B magantitest [HBcAb] jelenléte és a HBsAg hiányaként definiált) jogosultak, ha a HBV DNS negatív.
    2. A hepatitis C vírus (HCV) antitestre pozitív betegek csak akkor jogosultak, ha a polimeráz láncreakció negatív a HCV RNS-re.
16. Bármilyen körülmény, amely a vizsgáló véleménye szerint zavarná a vizsgálati kezelés értékelését vagy a betegbiztonság vagy a vizsgálati eredmények értelmezését, vagy nem képes megfelelni a vizsgálati és nyomon követési eljárásoknak.
17. Részvétel egy másik klinikai vizsgálatban vizsgálati gyógyszerekkel az első vizsgálati gyógyszer beadása előtt 4 héten belül.
18. Klinikailag aktív fertőzések az első vizsgálati gyógyszer beadása előtt 2 héten belül.
19. Kezelés terápiás orális vagy i.v. antibiotikumot az első vizsgálati gyógyszer beadása előtt 2 héten belül. Profilaktikus antibiotikumokat (például húgyúti fertőzések megelőzésére vagy krónikus obstruktív tüdőbetegség súlyosbodásának megelőzésére) kapó betegek jogosultak.
20. Ismert túlérzékenység a vizsgált gyógyszerekkel, vizsgálati gyógyszerosztályokkal vagy a készítmény segédanyagával szemben.
21. Bármilyen retina rendellenesség jelenlegi diagnózisa, beleértve a retina leválást, a retina pigment epiteliális leválását (RPED), a savós retinopátiát vagy a retina véna elzáródását vagy az RVO kockázati tényezőit (pl. kontrollálatlan glaukóma vagy a kórtörténetben szereplő hiperviszkozitás vagy hiperkoagulabilitási szindróma).
22. A CTCAE v.5.0 2. vagy magasabb fokozatú perifériás szenzoros neuropátiája
23. Nagy műtét, nyílt biopszia vagy jelentős traumás sérülés az első vizsgálati gyógyszer beadása előtt 4 héten belül (a központi vonali műtét nem minősül jelentős műtétnek).
24. Peritoneális dialízist vagy hemodialízist igénylő veseelégtelenség.
25. Kábítószerrel való visszaélés, orvosi, pszichológiai vagy szociális állapotok, amelyek akadályozhatják a beteg részvételét a vizsgálatban vagy a vizsgálati eredmények értékelésében.