Palbociclib en binimetinib bij vergevorderde triple-negatieve borstkanker (PALBOBIN)

Inclusiecriteria:

1. Vrouwen >18 jaar oud.
2. Diagnostiek van gemetastaseerde of lokaal geavanceerde niet-reseceerbare TNBC.

3. Patiënt die ten minste één en maximaal twee eerdere therapielijnen voor gemetastaseerde TNBC hebben gekregen en de behandeling niet hebben volgehouden. Eerdere behandelingen kunnen van welke aard dan ook zijn (chemotherapie, immunotherapie, anti-angiogenese, experimentele therapie, enz.).

   Vrouwen met bekende BRCA1/BRCA2-kiembaanmutaties moeten een op platina gebaseerde behandeling of behandeling met een PARP-remmer hebben gekregen.

4. De patiënt moet ziekteprogressie hebben ervaren naar de vorige behandelingslijn volgens de RECIST 1.1- of iRECIST-criteria.
5. Beschikbaarheid van tumorweefsel voor ERK- en CDK4/6-testen is verplicht voorafgaand aan opname in het onderzoek, bij voorkeur verkregen na de laatste behandeling of het meest recente monster als mogelijk (van metastatische locatie of eerste diagnose volgens beschikbaarheid van monster). Als de patiënt geen tumormonster beschikbaar heeft voordat de studie wordt opgenomen, mag de patiënt niet deelnemen aan de studie.
6. Vaardigheid om het schriftelijke patiëntinformatie/geïnformeerde toestemmingsformulier (PIS/ICF) voor ERK- en CDK4/6-testen te begrijpen en te ondertekenen. ERK- en CDK4/6-testen zullen centraal bij CNIO worden uitgevoerd.
7. Mogelijkheid om de schriftelijke PIS / ICF te begrijpen en te ondertekenen om in aanmerking te komen voor studiebehandeling. Het ondertekende geïnformeerde toestemmingsformulier moet beschikbaar zijn voordat een studiespecifieke procedure voor de respectieve studiedelen kan beginnen.
8. Positiviteit voor ERK en/of CDK4/6, gedefinieerd als het tonen van een H-score boven het bovenste kwartiel volgens gepubliceerde definities [1].
9. ECOG-prestatiestatus van 0-1.
10. Evalueerbare ziekte volgens RECIST 1.1-criteria.
11. Levensverwachting >24 weken.

12. Adequate beenmerg-, lever- en nierfunctie zoals beoordeeld door laboratoriumvereisten uitgevoerd binnen 7 dagen vóór de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel:

    1. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1.500/mm3 (zonder ondersteuning van granulocyt-koloniestimulerende factor binnen 2 weken vóór de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel)
    2. Hemoglobine ≥ 9 g/dL (zonder transfusie of erytropoëtine binnen 4 weken voor de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel)
    3. Aantal bloedplaatjes ≥ 100.000/mm3 (zonder transfusie binnen 2 weken voor de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel)
    4. Totaal bilirubine ≤ 2 X de bovengrens van normaal (ULN).
    5. Alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 keer ULN voor patiënten met levermetastasen)
    6. Glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) > 50 ml/min/1,73 m2 volgens de verkorte formule van de wijziging van het dieet bij nierziekte (MDRD).
13. Patiënten moeten hersteld zijn tot ≤ Graad 1 in termen van toxiciteit van eerdere behandelingen (exclusief neuropathie die ≤ Graad 2 kan zijn, en alopecia).
14. Patiënten moeten in staat zijn orale medicatie in te nemen.

15. Patiënten moeten een adequate hartfunctie hebben, gedefinieerd als:

    1. Linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) > 50% zoals bepaald door echocardiogram of multigated acquisitiescan (MUGA).
    2. QTc < 480 msec.
16. Negatieve serumzwangerschapstest bij vrouwen die zwanger kunnen worden (uitgevoerd binnen 7 dagen vóór de eerste behandeling). Negatieve resultaten moeten beschikbaar zijn vóór de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Zwangerschapstest wordt niet uitgevoerd bij postmenopauzale vrouwen.
17. Vrouwen die zich kunnen voortplanten, moeten ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken wanneer ze seksueel actief zijn. Dit geldt voor de periode sinds de ondertekening van het toestemmingsformulier en tot ten minste 1 maand na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. De definitie van adequate anticonceptie zal worden gebaseerd op het oordeel van de onderzoeker en op lokale vereisten. Aanvaardbare anticonceptiemethoden omvatten, maar zijn niet beperkt tot, (i) condooms (mannelijk of vrouwelijk) met of zonder zaaddodend middel; (ii) diafragma of pessarium met zaaddodend middel; (iii) spiraaltje; (iv) anticonceptie op basis van hormonen. Zoledroninezuur of denosumab gestart vóór de registratie van het onderzoek is toegestaan, maar in het geval dat ze nodig zijn na het starten van de onderzoeksprocedures, is een adequate rechtvaardiging vereist.

Uitsluitingscriteria:

1. Deelnemers die chemotherapie, radiotherapie of een grote operatie hebben ondergaan binnen 2 weken (6 weken voor nitrosourea of ​​mitomycine C) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek.
2. Patiënten die tijdens de uitzaaiing van de ziekte een van de onderzoeksgeneesmiddelen, palbociclib of binimetinib, kregen.
3. Deelnemers die gelijktijdig met de onderzoeksgeneesmiddelen andere studiemiddelen kregen. Zoledroninezuur of denosumab voor botmetastasen, gestart ten minste 15 dagen voorafgaand aan inschrijving zijn toegestaan.
4. Deelnemers met symptomatische hersenmetastasen waarvoor chronische steroïden nodig zijn. Patiënten met een voorgeschiedenis van hersenmetastasen mogen worden ingeschreven zolang ze zijn behandeld, geen steroïden meer gebruiken en minimaal een maand stabiel zijn gebleven bij beeldvorming.
5. Bestraling van enkele laesies in de laatste 28 dagen voorafgaand aan rekrutering voor het onderzoek, als dit de enige locatie van de ziekte is en deze niet is gevorderd. Patiënten met uitgestraalde enkele laesies die gevorderd zijn, zijn toegestaan.
6. Gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A4-remmers/-inductoren is verboden vanwege geneesmiddelinteracties met palbociclib. Matige CYP3A4-remmers/-inductoren moeten met voorzichtigheid worden gebruikt.

7. Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief, maar niet beperkt tot:

   1. aanhoudende of actieve infectie die systemische behandeling vereist
   2. symptomatisch congestief hartfalen
   3. hartritmestoornissen
   4. psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
   5. hypertensie, gedefinieerd als systolische bloeddruk > 160 mmHg ondanks medische behandeling
   6. myocardinfarct, instabiele angina, coronaire bypassoperatie, coronaire angioplastiek of stenting < 6 maanden voorafgaand aan de screening
8. Geschiedenis van QT-syndroom, Brugada-syndroom, bekende geschiedenis van QTc-verlenging of Torsades de Pointes.
9. Geschiedenis van het syndroom van Gilbert.
10. Voorgeschiedenis van neuromusculaire aandoeningen die gepaard gaan met verhoogd CK (bijv. inflammatoire myopathieën, spierdystrofie, amyotrofische laterale sclerose, spinale musculaire atrofie).

11. Vorige of gelijktijdige kanker behalve:

    1. baarmoederhalskanker in situ
    2. behandeld basaalcelcarcinoom of plaveiselcelkanker c. elke andere kanker curatief behandeld > 3 jaar voor de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel
12. Malabsorptiesyndroom of ongecontroleerde misselijkheid, braken of diarree die naar de mening van de onderzoeker de absorptie van orale onderzoeksmedicatie kan verstoren.
13. Zwangere vrouwen of borstvoeding.
14. Bekende hiv-positieve personen die antiretrovirale combinatietherapie ondergaan.

15. Actief hepatitis B-virus (HBV; chronisch of acuut; gedefinieerd als een bekende positieve hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg]-test op het moment van screening) of hepatitis C-infectie die behandeling vereist.

    1. Patiënten met een eerdere HBV-infectie of een verdwenen HBV-infectie (gedefinieerd als de aanwezigheid van hepatitis B-kernantilichaam [HBcAb] en afwezigheid van HBsAg) komen in aanmerking als HBV-DNA negatief is.
    2. Patiënten die positief zijn voor antilichamen tegen het hepatitis C-virus (HCV) komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie negatief is voor HCV-RNA.
16. Elke omstandigheid die naar de mening van de onderzoeker de evaluatie van de onderzoeksbehandeling of de interpretatie van patiëntveiligheid of onderzoeksresultaten zou verstoren, of het onvermogen om te voldoen aan de studie- en follow-upprocedures.
17. Deelname aan een ander klinisch onderzoek met geneesmiddelen voor onderzoek binnen 4 weken voor de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
18. Klinisch actieve infecties binnen 2 weken vóór de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
19. Behandeling met therapeutische orale of i.v. antibiotica binnen 2 weken voor de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Patiënten die profylactische antibiotica krijgen (bijvoorbeeld ter preventie van een urineweginfectie of ter voorkoming van exacerbatie van chronische obstructieve longziekte) komen in aanmerking.
20. Bekende overgevoeligheid voor een van de onderzoeksgeneesmiddelen, klassen van onderzoeksgeneesmiddelen of hulpstoffen in de formulering.
21. Huidige diagnose van netvliesaandoeningen, waaronder netvliesloslating, netvliespigmentepitheelloslating (RPED), sereuze retinopathie of retinale veneuze occlusie of risicofactoren voor RVO (bijv. ongecontroleerd glaucoom of voorgeschiedenis van hyperviscositeit of hypercoagulabiliteitssyndroom).
22. Perifere sensorische neuropathie van CTCAE v.5.0 Graad 2 of hoger
23. Grote operatie, open biopsie of significant traumatisch letsel binnen 4 weken voor de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel (centrale lijnoperatie wordt niet als een grote operatie beschouwd).
24. Nierfalen waarvoor peritoneale dialyse of hemodialyse nodig is.
25. Middelenmisbruik, medische, psychologische of sociale omstandigheden die de deelname van de patiënt aan het onderzoek of de evaluatie van de onderzoeksresultaten kunnen belemmeren.