Palbociclib og Binimetinib i avanceret tredobbelt negativ brystkræft (PALBOBIN)

Inklusionskriterier:

1. Kvinder >18 år.
2. Diagnosticering af metastatisk eller lokalt fremskreden ikke-operabel TNBC.

3. Patient, der har modtaget mindst én og op til to tidligere behandlingslinjer for metastatisk TNBC og ikke har holdt behandling. Tidligere behandlinger kan være af enhver art (kemoterapi, immunterapi, antiangiogene midler, eksperimentel terapi osv.).

   Kvinder med kendte BRCA1/BRCA2-kimlinjemutationer skal have modtaget en platinbaseret behandling eller behandling med en PARP-hæmmer.

4. Patienten skal have oplevet sygdomsprogression til den tidligere behandlingslinje i henhold til RECIST 1.1- eller iRECIST-kriterierne.
5. Tilgængelighed af tumorvæv til ERK- og CDK4/6-testning er obligatorisk før undersøgelsesinklusionen, fortrinsvis opnået efter sidste behandling eller den seneste prøve som muligt (fra metastatisk sted eller første diagnose i henhold til prøvetilgængelighed). Hvis patienten ikke har en tumorprøve tilgængelig før undersøgelsens inklusion, vil patienten ikke få lov til at deltage i undersøgelsen.
6. Evne til at forstå og underskrive den skriftlige patientinformation/informeret samtykkeformular (PIS/ICF) for ERK og CDK4/6 test. ERK og CDK4/6 test vil blive udført centralt på CNIO.
7. Evne til at forstå og underskrive den skriftlige PIS/ICF for berettigelse til studiebehandling. Underskrevet informeret samtykkeformular skal være tilgængelig, før en undersøgelsesspecifik procedure for de respektive undersøgelsesdele kan begynde.
8. Positivitet for ERK og/eller CDK4/6, defineret som at vise en H-score over topkvartilen ifølge offentliggjorte definitioner [1].
9. ECOG-ydelsesstatus på 0-1.
10. Evaluerbar sygdom i henhold til RECIST 1.1 kriterier.
11. Forventet levetid >24 uger.

12. Tilstrækkelig knoglemarvs-, lever- og nyrefunktion vurderet ud fra laboratoriekrav udført inden for 7 dage før første indgivelse af studielægemiddel:

    1. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1.500/mm3 (uden understøttelse af granulocytkolonistimulerende faktor inden for 2 uger før den første administration af studielægemidlet)
    2. Hæmoglobin ≥ 9 g/dL (uden transfusion eller erythropoietin inden for 4 uger før den første administration af studielægemidlet)
    3. Trombocyttal ≥ 100.000/mm3 (uden transfusion inden for 2 uger før den første indgivelse af studielægemiddel)
    4. Total bilirubin ≤ 2 X den øvre normalgrænse (ULN).
    5. Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 X ULN (≤ 5 gange ULN for patienter med levermetastaser)
    6. Glomerulær filtrationshastighed (GFR) > 50 ml/min/1,73 m2 i henhold til ændringen af ​​kosten ved nyresygdom (MDRD) forkortet formel.
13. Patienterne skal være kommet sig til ≤ grad 1 med hensyn til toksicitet fra tidligere behandlinger (eksklusive neuropati, som kan være ≤ grad 2, og alopeci).
14. Patienter skal kunne tage oral medicin.

15. Patienter skal have tilstrækkelig hjertefunktion, defineret som:

    1. Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) > 50 % som bestemt ved ekkokardiogram eller multigated acquisition scan (MUGA).
    2. QTc < 480 msek.
16. Negativ serumgraviditetstest hos kvinder i den fødedygtige alder (udført inden for 7 dage før første behandling). Negative resultater skal være tilgængelige før den første administration af studielægemidlet. Graviditetstest vil ikke blive udført hos postmenopausale kvinder.
17. Kvinder med reproduktionspotentiale skal acceptere at bruge passende prævention, når de er seksuelt aktive. Dette gælder for tidsperioden fra underskrivelsen af ​​den informerede samtykkeerklæring og indtil mindst 1 måned efter sidste indgivelse af forsøgslægemiddel. Definitionen af ​​passende prævention vil være baseret på efterforskerens vurdering og på lokale krav. Acceptable præventionsmetoder omfatter, men er ikke begrænset til, (i) kondomer (mandlige eller kvindelige) med eller uden et sæddræbende middel; (ii) mellemgulv eller cervikal hætte med spermicid; (iii) intrauterin anordning; (iv) hormonbaseret prævention. Zoledronsyre eller denosumab påbegyndt før forsøgsregistrering er tilladt, men i tilfælde af at de er påkrævet efter påbegyndelse af forsøgsprocedurer, er tilstrækkelig begrundelse påkrævet.

Ekskluderingskriterier:

1. Deltagere, der har haft kemoterapi, strålebehandling eller større operation inden for 2 uger (6 uger for nitrosoureas eller mitomycin C), før de gik ind i undersøgelsen.
2. Patienter, der under den metastatiske sygdom fik nogen af ​​undersøgelseslægemidlerne, palbociclib eller binimetinib.
3. Deltagere, der modtager andre undersøgelsesmidler samtidig med undersøgelseslægemidlerne. Zoledronsyre eller denosumab til knoglemetastaser, der er påbegyndt mindst 15 dage før indskrivning er tilladt.
4. Deltagere med symptomgivende hjernemetastaser, der kræver kroniske steroider. Patienter med en anamnese med hjernemetastaser har tilladelse til at tilmelde sig, så længe de er blevet behandlet, er fri for steroider og har været stabile i mindst en måned på billeddiagnostik.
5. Bestråling af enkelte læsioner inden for de sidste 28 dage forud for forsøgsrekruttering, hvis det er det eneste sted for sygdommen, og den ikke har udviklet sig. Patienter med udstrålede enkeltlæsioner, der har udviklet sig, er tilladt.
6. Samtidig brug af stærke CYP3A4-hæmmere/inducere er forbudt på grund af lægemiddelinteraktioner med palbociclib. Moderate CYP3A4-hæmmere/inducere bør anvendes med forsigtighed.

7. Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til:

   1. igangværende eller aktiv infektion, der kræver systemisk behandling
   2. symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens
   3. hjertearytmi
   4. psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav
   5. hypertension, defineret som systolisk blodtryk > 160 mmHg trods medicinsk behandling
   6. myokardieinfarkt, ustabil angina, koronar bypasstransplantation, koronar angioplastik eller stenting < 6 måneder før screening
8. Anamnese med QT-syndrom, Brugada-syndrom, kendt historie med QTc-forlængelse eller Torsades de Pointes.
9. Historie om Gilberts syndrom.
10. Anamnese med neuromuskulære lidelser, der er forbundet med forhøjet CK (f. inflammatoriske myopatier, muskeldystrofi, amyotrofisk lateral sklerose, spinal muskelatrofi).

11. Tidligere eller samtidig kræft, undtagen:

    1. cervikal carcinom in situ
    2. behandlet basalcellekarcinom eller planocellulær hudkræft c. enhver anden kræftsygdom behandlet kurativt > 3 år før den første administration af studielægemidlet
12. Malabsorptionssyndrom eller ukontrolleret kvalme, opkastning eller diarré, der kan interferere med absorptionen af ​​oral undersøgelsesmedicin efter investigatorens mening.
13. Gravide kvinder eller ammende.
14. Kendte HIV-positive personer på antiretroviral kombinationsbehandling.

15. Aktiv hepatitis B-virus (HBV; kronisk eller akut; defineret som at have en kendt positiv hepatitis B-overfladeantigen [HBsAg]-test på screeningstidspunktet) eller hepatitis C-infektion, der kræver behandling.

    1. Patienter med tidligere HBV-infektion eller løst HBV-infektion (defineret som tilstedeværelsen af ​​hepatitis B-kerneantistof [HBcAb] og fravær af HBsAg) er kvalificerede, hvis HBV-DNA er negativt.
    2. Patienter, der er positive for hepatitis C-virus (HCV)-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionen er negativ for HCV-RNA.
16. Enhver tilstand, der efter investigators mening ville forstyrre evaluering af undersøgelsesbehandling eller fortolkning af patientsikkerhed eller undersøgelsesresultater, eller manglende evne til at overholde undersøgelsen og opfølgningsprocedurerne.
17. Deltagelse i et andet klinisk studie med forsøgslægemidler inden for 4 uger før den første administration af studielægemidlet.
18. Klinisk aktive infektioner inden for 2 uger før den første administration af studielægemidlet.
19. Behandling med terapeutisk oral eller i.v. antibiotika inden for 2 uger før den første administration af studielægemidlet. Patienter, der får profylaktisk antibiotika (fx til forebyggelse af en urinvejsinfektion eller for at forhindre kronisk obstruktiv lungesygdomsforværring) er berettigede.
20. Kendt overfølsomhed over for et hvilket som helst af undersøgelseslægemidlerne, undersøgelseslægemiddelklasser eller hjælpestoffer i formuleringen.
21. Nuværende diagnose af enhver retinal lidelse, herunder nethindeløsning, retinal pigmentepitelløsning (RPED), serøs retinopati eller retinal veneokklusion eller risikofaktorer for RVO (f.eks. ukontrolleret glaukom eller historie med hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndrom).
22. Perifer sensorisk neuropati af CTCAE v.5.0 Grade 2 eller højere
23. Større operation, åben biopsi eller betydelig traumatisk skade inden for 4 uger før den første indgivelse af lægemiddel i undersøgelsen (operation i central linje betragtes ikke som større operation).
24. Nyresvigt, der kræver peritonealdialyse eller hæmodialyse.
25. Stofmisbrug, medicinske, psykologiske eller sociale forhold, der kan forstyrre patientens deltagelse i undersøgelsen eller evaluering af undersøgelsesresultaterne.