Palbocyklib i binimetynib w zaawansowanym potrójnie ujemnym raku piersi (PALBOBIN)

Kryteria przyjęcia:

1. Kobiety >18 lat.
2. Diagnostyka przerzutowego lub miejscowo zaawansowanego nieoperacyjnego TNBC.

3. Pacjenci, którzy otrzymali co najmniej jedną i maksymalnie dwie poprzednie linie leczenia z powodu przerzutowego TNBC i nie poddali się ostatniemu leczeniu. Wcześniejsze leczenie może mieć dowolny charakter (chemioterapia, immunoterapia, antyangiogeniczność, terapia eksperymentalna itp.).

   Kobiety ze stwierdzonymi mutacjami linii zarodkowej BRCA1/BRCA2 musiały otrzymać leczenie oparte na platynie lub leczenie inhibitorem PARP.

4. U pacjenta musi wystąpić progresja choroby do poprzedniej linii leczenia zgodnie z kryteriami RECIST 1.1 lub iRECIST.
5. Dostępność tkanki nowotworowej do badań ERK i CDK4/6 jest obowiązkowa przed włączeniem do badania, najlepiej uzyskana po ostatnim leczeniu lub możliwie najświeższej próbce (z miejsca przerzutu lub pierwszej diagnozy w zależności od dostępności próbki). Jeśli pacjent nie ma dostępnej próbki guza przed włączeniem do badania, pacjent nie zostanie dopuszczony do udziału w badaniu.
6. Umiejętność zrozumienia i podpisania pisemnej informacji dla pacjenta/formularza świadomej zgody (PIS/ICF) na testy ERK i CDK4/6. Testy ERK i CDK4/6 będą przeprowadzane centralnie w CNIO.
7. Umiejętność zrozumienia i podpisania pisemnego PIS/ICF w celu zakwalifikowania się do badania. Podpisany formularz świadomej zgody musi być dostępny przed rozpoczęciem jakiejkolwiek procedury dotyczącej poszczególnych części badania.
8. Pozytywność dla ERK i/lub CDK4/6, zdefiniowana jako wykazująca wynik H powyżej górnego kwartyla zgodnie z opublikowanymi definicjami [1].
9. Stan wydajności ECOG 0-1.
10. Choroba podlegająca ocenie zgodnie z kryteriami RECIST 1.1.
11. Oczekiwana długość życia > 24 tygodnie.

12. Odpowiednia czynność szpiku kostnego, wątroby i nerek, oceniana na podstawie wymagań laboratoryjnych przeprowadzonych w ciągu 7 dni przed pierwszym podaniem badanego leku:

    1. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1500/mm3 (bez wspomagania czynnikiem stymulującym tworzenie kolonii granulocytów w ciągu 2 tygodni przed pierwszym podaniem badanego leku)
    2. Hemoglobina ≥ 9 g/dl (bez transfuzji lub erytropoetyny w ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem badanego leku)
    3. Liczba płytek krwi ≥ 100 000/mm3 (bez transfuzji w ciągu 2 tygodni przed pierwszym podaniem badanego leku)
    4. Bilirubina całkowita ≤ 2 x górna granica normy (GGN).
    5. Aminotransferaza alaninowa (AlAT) i aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) ≤ 2,5 x GGN (≤ 5-krotność GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby)
    6. Współczynnik filtracji kłębuszkowej (GFR) > 50 ml/min/1,73 m2 według skróconego wzoru modyfikacji diety w chorobach nerek (MDRD).
13. Pacjenci musieli powrócić do stopnia ≤ 1 stopnia toksyczności po wcześniejszym leczeniu (z wyłączeniem neuropatii, która może być stopnia ≤ 2 i łysienia).
14. Pacjenci muszą mieć możliwość przyjmowania leków doustnych.

15. Pacjenci muszą mieć odpowiednią czynność serca, zdefiniowaną jako:

    1. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) > 50%, jak określono za pomocą echokardiogramu lub wielobramkowego skanu akwizycji (MUGA).
    2. QTc < 480 ms.
16. Ujemny test ciążowy z surowicy u kobiet w wieku rozrodczym (wykonany w ciągu 7 dni przed pierwszym zabiegiem). Wyniki ujemne muszą być dostępne przed pierwszym podaniem badanego leku. Test ciążowy nie będzie wykonywany u kobiet po menopauzie.
17. Kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji podczas aktywności seksualnej. Dotyczy to okresu od podpisania formularza świadomej zgody i do co najmniej 1 miesiąca po ostatnim podaniu badanego leku. Definicja odpowiedniej antykoncepcji będzie oparta na ocenie badacza i lokalnych wymaganiach. Dopuszczalne metody antykoncepcji obejmują między innymi (i) prezerwatywy (męskie lub żeńskie) ze środkiem plemnikobójczym lub bez; (ii) diafragma lub kapturek naszyjkowy ze środkiem plemnikobójczym; (iii) wkładka wewnątrzmaciczna; (iv) antykoncepcja hormonalna. Kwas zoledronowy lub denosumab rozpoczęte przed rejestracją do badania są dozwolone, ale w przypadku, gdy są wymagane po rozpoczęciu procedur badania, wymagane jest odpowiednie uzasadnienie.

Kryteria wyłączenia:

1. Uczestnicy, którzy przeszli chemioterapię, radioterapię lub poważną operację w ciągu 2 tygodni (6 tygodni w przypadku nitrozomocznika lub mitomycyny C) przed włączeniem do badania.
2. Pacjenci, którzy otrzymywali podczas choroby przerzutowej którykolwiek z badanych leków, palbocyklib lub binimetynib.
3. Uczestnicy otrzymujący jakiekolwiek inne badane środki jednocześnie z badanymi lekami. Kwas zoledronowy lub denosumab w przypadku przerzutów do kości, rozpoczęte co najmniej 15 dni przed włączeniem są dozwolone.
4. Uczestnicy z objawowymi przerzutami do mózgu wymagającymi przewlekłych sterydów. Pacjenci z przerzutami do mózgu w wywiadzie mogą zostać włączeni do badania, o ile byli leczeni, nie przyjmują sterydów i ich stan jest stabilny przez co najmniej jeden miesiąc w badaniach obrazowych.
5. Napromieniowanie pojedynczych zmian chorobowych w ciągu ostatnich 28 dni przed rekrutacją do badania, jeśli jest to jedyna lokalizacja choroby i nie ma progresji. Dopuszcza się pacjentów z pojedynczymi promieniującymi zmianami, które uległy progresji.
6. Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów/induktorów CYP3A4 jest zabronione ze względu na interakcje lekowe z palbocyklibem. Umiarkowane inhibitory/induktory CYP3A4 należy stosować ostrożnie.

7. Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi:

   1. trwająca lub aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego
   2. objawowa zastoinowa niewydolność serca
   3. arytmia serca
   4. choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczałyby zgodność z wymaganiami dotyczącymi badania
   5. nadciśnienie tętnicze, definiowane jako skurczowe ciśnienie krwi > 160 mmHg pomimo leczenia farmakologicznego
   6. zawał mięśnia sercowego, niestabilna dusznica bolesna, pomostowanie aortalno-wieńcowe, angioplastyka wieńcowa lub stentowanie < 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym
8. Historia zespołu QT, zespołu Brugadów, znana historia wydłużenia odstępu QTc lub Torsades de Pointes.
9. Historia zespołu Gilberta.
10. Zaburzenia nerwowo-mięśniowe w wywiadzie związane ze zwiększoną aktywnością CK (np. miopatie zapalne, dystrofia mięśniowa, stwardnienie zanikowe boczne, rdzeniowy zanik mięśni).

11. Wcześniejszy lub współistniejący rak, z wyjątkiem:

    1. rak szyjki macicy in situ
    2. leczony rak podstawnokomórkowy lub rak płaskonabłonkowy skóry c. jakikolwiek inny nowotwór leczony wyleczalnie > 3 lata przed pierwszym podaniem badanego leku
12. Zespół złego wchłaniania lub niekontrolowane nudności, wymioty lub biegunka, które zdaniem badacza mogą zakłócać wchłanianie doustnego leku badanego.
13. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
14. Znane osoby zakażone wirusem HIV podczas skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej.

15. Aktywny wirus zapalenia wątroby typu B (HBV; przewlekły lub ostry; zdefiniowany jako posiadanie znanego dodatniego wyniku testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] w czasie badania przesiewowego) lub zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C wymagające leczenia.

    1. Pacjenci z przebytym zakażeniem HBV lub uleczonym zakażeniem HBV (zdefiniowanym jako obecność przeciwciał przeciw rdzeniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B [HBcAb] i brak HBsAg) kwalifikują się, jeśli DNA HBV jest ujemne.
    2. Pacjenci z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy jest ujemna na obecność RNA HCV.
16. Każdy stan, który w opinii badacza mógłby zakłócić ocenę badanego leczenia lub interpretację bezpieczeństwa pacjenta lub wyników badania lub niezdolność do przestrzegania procedur badania i obserwacji.
17. Udział w innym badaniu klinicznym z badanymi produktami leczniczymi w ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem badanego leku.
18. Zakażenia czynne klinicznie w ciągu 2 tygodni przed pierwszym podaniem badanego leku.
19. Leczenie terapeutyczne doustne lub i.v. antybiotyków w ciągu 2 tygodni przed pierwszym podaniem badanego leku. Kwalifikują się pacjenci otrzymujący profilaktycznie antybiotyki (np. w celu zapobiegania zakażeniu dróg moczowych lub zaostrzenia przewlekłej obturacyjnej choroby płuc).
20. Znana nadwrażliwość na którykolwiek z badanych leków, klas badanych leków lub substancji pomocniczych w preparacie.
21. Aktualne rozpoznanie wszelkich zaburzeń siatkówki, w tym odwarstwienia siatkówki, odwarstwienia nabłonka barwnikowego siatkówki (RPED), retinopatii surowiczej lub niedrożności żyły siatkówki lub czynników ryzyka RVO (np.
22. Obwodowa neuropatia czuciowa CTCAE wersja 5.0 stopnia 2 lub wyższego
23. Poważny zabieg chirurgiczny, otwarta biopsja lub znaczny uraz urazowy w ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem badanego leku (operacja z linii centralnej nie jest uważana za poważną operację).
24. Niewydolność nerek wymagająca dializy otrzewnowej lub hemodializy.
25. Nadużywanie substancji, uwarunkowania medyczne, psychologiczne lub społeczne, które mogą zakłócać udział pacjenta w badaniu lub ocenę wyników badania.