Палбоциклиб и биниметиниб при распространенном тройном негативном раке молочной железы (PALBOBIN)

Критерии включения:

1. Женщины старше 18 лет.
2. Диагностика метастатического или местно-распространенного нерезектабельного ТНРМЖ.

3. Пациенты, получившие от одной до двух предыдущих линий терапии метастатического ТНРМЖ и не прошедшие последнее лечение. Предшествующее лечение может быть любого характера (химиотерапия, иммунотерапия, антиангиогенные препараты, экспериментальная терапия и т. д.).

   Женщины с известными мутациями зародышевой линии BRCA1/BRCA2 должны были получать лечение на основе платины или лечение ингибитором PARP.

4. У пациента должно быть прогрессирование заболевания до предыдущей линии лечения в соответствии с критериями RECIST 1.1 или iRECIST.
5. Наличие опухолевой ткани для тестирования ERK и CDK4/6 является обязательным до включения в исследование, предпочтительно полученным после последнего лечения или самого последнего образца, насколько это возможно (из места метастазирования или первого диагноза в зависимости от наличия образца). Если у пациента нет образца опухоли до включения в исследование, пациент не будет допущен к участию в исследовании.
6. Способность понимать и подписывать письменную информацию о пациенте/форму информированного согласия (PIS/ICF) для тестирования ERK и CDK4/6. Тестирование ERK и CDK4/6 будет проводиться централизованно в CNIO.
7. Способность понимать и подписывать письменные PIS/ICF для получения права на исследуемое лечение. Подписанная форма информированного согласия должна быть доступна до того, как может начаться какая-либо конкретная процедура исследования для соответствующих частей исследования.
8. Положительный результат на ERK и/или CDK4/6, определяемый как показ H-показателя выше верхнего квартиля в соответствии с опубликованными определениями [1].
9. Статус производительности ECOG 0-1.
10. Заболевание, поддающееся оценке в соответствии с критериями RECIST 1.1.
11. Ожидаемая продолжительность жизни > 24 недель.

12. Адекватная функция костного мозга, печени и почек по оценке лабораторных требований, проведенных в течение 7 дней до первого введения исследуемого препарата:

    1. Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,500/мм3 (без поддержки гранулоцитарного колониестимулирующего фактора в течение 2 недель до первого введения исследуемого препарата)
    2. Гемоглобин ≥ 9 г/дл (без переливания или эритропоэтина в течение 4 недель до первого введения исследуемого препарата)
    3. Количество тромбоцитов ≥ 100 000/мм3 (без переливания в течение 2 недель до первого введения исследуемого препарата)
    4. Общий билирубин ≤ 2 X верхней границы нормы (ВГН).
    5. Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 2,5 X ВГН (≤ 5 раз ВГН для пациентов с метастазами в печень)
    6. Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) > 50 мл/мин/1,73 м2 согласно сокращенной формуле модификации диеты при почечной недостаточности (MDRD).
13. Пациенты должны восстановиться до степени ≤ 1 с точки зрения токсичности после предшествующего лечения (за исключением невропатии, которая может быть ≤ степени 2, и алопеции).
14. Пациенты должны иметь возможность принимать пероральные препараты.

15. Пациенты должны иметь адекватную сердечную функцию, определяемую как:

    1. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) > 50 % по данным эхокардиограммы или многоканального сканирования (MUGA).
    2. QTc < 480 мс.
16. Отрицательный сывороточный тест на беременность у женщин детородного возраста (выполняется в течение 7 дней до первой процедуры). Отрицательные результаты должны быть получены до первого введения исследуемого препарата. Тест на беременность не проводится у женщин в постменопаузе.
17. Женщины репродуктивного возраста должны дать согласие на использование адекватных противозачаточных средств во время активной половой жизни. Это относится к периоду времени с момента подписания формы информированного согласия и по крайней мере до 1 месяца после последнего введения исследуемого препарата. Определение адекватной контрацепции будет основываться на суждении исследователя и местных требованиях. Приемлемые методы контрацепции включают, помимо прочего, (i) презервативы (мужские или женские) со спермицидным средством или без него; (ii) диафрагма или цервикальный колпачок со спермицидом; (iii) внутриматочная спираль; (iv) контрацепция на основе гормонов. Золедроновая кислота или деносумаб, начатые до регистрации в исследовании, разрешены, но в случае, если они потребуются после начала процедур исследования, требуется соответствующее обоснование.

Критерий исключения:

1. Участники, которые прошли химиотерапию, лучевую терапию или серьезное хирургическое вмешательство в течение 2 недель (6 недель для нитромочевины или митомицина С) до включения в исследование.
2. Пациенты, получавшие во время метастатического заболевания установку любого из исследуемых препаратов, палбоциклиб или биниметиниб.
3. Участники, получающие любые другие исследуемые препараты одновременно с исследуемыми препаратами. Разрешены золедроновая кислота или деносумаб при метастазах в кости, начатые не менее чем за 15 дней до включения.
4. Участники с симптоматическими метастазами в головной мозг, требующие постоянного приема стероидов. Пациентам с метастазами в головной мозг в анамнезе разрешается участвовать, если они получали лечение, не принимали стероиды и были стабильны в течение как минимум одного месяца при визуализации.
5. Облучение одиночных поражений за последние 28 дней до набора в исследование, если это единственная локализация заболевания и оно не прогрессировало. Допускаются пациенты с лучевыми одиночными поражениями, которые прогрессировали.
6. Одновременное применение сильных ингибиторов/индукторов CYP3A4 запрещено из-за лекарственных взаимодействий с палбоциклибом. Умеренные ингибиторы/индукторы CYP3A4 следует использовать с осторожностью.

7. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, но не ограничиваясь:

   1. продолжающаяся или активная инфекция, требующая системного лечения
   2. симптоматическая застойная сердечная недостаточность
   3. аритмия сердца
   4. психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают выполнение требований исследования
   5. артериальная гипертензия, определяемая как систолическое артериальное давление > 160 мм рт.ст., несмотря на медикаментозное лечение
   6. инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, коронарное шунтирование, коронарная ангиопластика или стентирование менее чем за 6 месяцев до скрининга
8. История синдрома QT, синдрома Бругада, известная история удлинения интервала QTc или Torsades de Pointes.
9. История синдрома Жильбера.
10. Нервно-мышечные расстройства, связанные с повышенным уровнем КФК в анамнезе (например, воспалительные миопатии, мышечная дистрофия, боковой амиотрофический склероз, спинальная мышечная атрофия).

11. Предшествующий или сопутствующий рак, за исключением:

    1. рак шейки матки in situ
    2. пролеченная базально-клеточная карцинома или плоскоклеточный рак кожи c. любой другой рак, пролеченный более чем за 3 года до первого введения исследуемого препарата
12. Синдром мальабсорбции или неконтролируемая тошнота, рвота или диарея, которые, по мнению исследователя, могут препятствовать всасыванию перорального исследуемого препарата.
13. Беременные женщины или кормящие грудью.
14. Известные ВИЧ-положительные лица, получающие комбинированную антиретровирусную терапию.

15. Активный вирус гепатита В (ВГВ; хронический или острый; определяется как наличие известного положительного теста на поверхностный антиген гепатита В [HBsAg] во время скрининга) или инфекция гепатита С, требующая лечения.

    1. Пациенты с перенесенной инфекцией HBV или разрешенной инфекцией HBV (определяемой как наличие ядерных антител к гепатиту B [HBcAb] и отсутствие HBsAg) имеют право на участие, если ДНК HBV отрицательный.
    2. Пациенты с положительным результатом на антитела к вирусу гепатита С (ВГС) имеют право на участие в исследовании, только если полимеразная цепная реакция дает отрицательный результат на РНК ВГС.
16. Любое состояние, которое, по мнению исследователя, может помешать оценке исследуемого лечения или интерпретации безопасности пациента или результатов исследования, или невозможность соблюдения процедур исследования и последующего наблюдения.
17. Участие в другом клиническом исследовании с исследуемыми лекарственными средствами в течение 4 недель до первого введения исследуемого лекарственного средства.
18. Клинически активные инфекции в течение 2 недель до первого введения исследуемого препарата.
19. Терапевтическое лечение перорально или внутривенно. антибиотики в течение 2 недель до первого введения исследуемого препарата. Пациенты, получающие антибиотики с профилактической целью (например, для предотвращения инфекции мочевыводящих путей или для предотвращения обострения хронической обструктивной болезни легких), имеют право на участие.
20. Известная гиперчувствительность к любому из исследуемых препаратов, классам исследуемых препаратов или вспомогательным веществам в составе.
21. Текущий диагноз любых заболеваний сетчатки, включая отслойку сетчатки, отслойку пигментного эпителия сетчатки (RPED), серозную ретинопатию или окклюзию вен сетчатки или факторы риска ОВС (например, неконтролируемая глаукома или синдром повышенной вязкости или гиперкоагуляции в анамнезе).
22. Периферическая сенсорная нейропатия CTCAE v.5.0 Grade 2 или выше
23. Обширное хирургическое вмешательство, открытая биопсия или серьезное травматическое повреждение в течение 4 недель до первого введения исследуемого препарата (центральное хирургическое вмешательство не считается обширным хирургическим вмешательством).
24. Почечная недостаточность, требующая перитонеального диализа или гемодиализа.
25. Злоупотребление психоактивными веществами, медицинские, психологические или социальные условия, которые могут помешать участию пациента в исследовании или оценке результатов исследования.