進行トリプルネガティブ乳がんにおけるパルボシクリブとビニメチニブ (PALBOBIN)

包含基準:

1. 18 歳以上の女性。
2. 転移性または局所進行性の切除不能 TNBC の診断。

3. -転移性TNBCに対して少なくとも1つから最大2つの以前の治療を受け、治療を継続できなかった患者。 以前の治療は、どのような性質のものでもかまいません (化学療法、免疫療法、血管新生阻害薬、実験的治療など)。

   既知の BRCA1/BRCA2 生殖細胞変異を持つ女性は、プラチナ ベースの治療または PARP 阻害剤による治療を受けている必要があります。

4. -患者は、RECIST 1.1またはiRECIST基準に従って、以前の治療ラインへの疾患の進行を経験している必要があります。
5. ERKおよびCDK4 / 6検査のための腫瘍組織の入手は、研究を含める前に必須であり、できれば最後の治療または可能な限り最新のサンプル（サンプルの入手可能性に応じた転移部位または最初の診断から）の後に入手する必要があります。 患者が研究に含める前に利用可能な腫瘍サンプルを持っていない場合、患者は研究への参加を許可されません。
6. -ERKおよびCDK4 / 6テストのための書面による患者情報/インフォームドコンセントフォーム（PIS / ICF）を理解し、署名する能力。 ERK および CDK4/6 テストは、CNIO で集中的に実施されます。
7. -研究治療の適格性のために書かれたPIS / ICFを理解し、署名する能力。 署名されたインフォームドコンセントフォームは、それぞれの研究部分の研究固有の手順が開始される前に利用可能でなければなりません。
8. ERK および/または CDK4/6 の陽性。公開された定義 [1] に従って、上位四分位を超える H スコアを示すと定義されます。
9. 0-1のECOGパフォーマンスステータス。
10. -RECIST 1.1基準に従って評価可能な疾患。
11. 平均余命は24週間以上。

12. -最初の治験薬投与前7日以内に実施された検査要件によって評価された、適切な骨髄、肝臓および腎機能：

    1. -絶対好中球数（ANC）≥1.500 / mm3（最初の治験薬投与前2週間以内に顆粒球コロニー刺激因子のサポートなし）
    2. -ヘモグロビン≥9 g / dL（最初の治験薬投与前4週間以内に輸血またはエリスロポエチンなし）
    3. -血小板数≧100.000 / mm3（最初の治験薬投与前2週間以内に輸血なし）
    4. -総ビリルビン≤2 X正常上限（ULN）。
    5. -アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）≤2.5 X ULN（肝転移患者のULNの≤5倍）
    6. 糸球体濾過率 (GFR) > 50 mL/分/1.73 腎疾患における食事療法の修正（MDRD）略式によるm2。
13. -患者は、以前の治療による毒性に関してグレード1以下に回復している必要があります（グレード2以下の神経障害、および脱毛症を除く）。
14. 患者は経口薬を服用できなければなりません。

15. -患者は、次のように定義された適切な心機能を持っている必要があります。

    1. -心エコー図またはマルチゲート取得スキャン（MUGA）によって決定される左室駆出率（LVEF）> 50％。
    2. QTc < 480 ミリ秒。
16. -出産の可能性のある女性の血清妊娠検査が陰性（最初の治療の7日前までに実施）。 最初の治験薬投与前に陰性結果が得られなければならない。 閉経後の女性の妊娠検査は行いません。
17. 生殖能力のある女性は、性的に活発な場合は適切な避妊法を使用することに同意する必要があります。 これは、インフォームド コンセント フォームの署名から、最後の治験薬投与後少なくとも 1 か月までの期間に適用されます。 適切な避妊の定義は、治験責任医師の判断と地域の要件に基づいて行われます。 許容される避妊方法には、以下が含まれますが、これらに限定されません。(i) 殺精子剤の有無にかかわらずコンドーム (男性または女性)。 (ii) 横隔膜または殺精子剤を含む頸管キャップ。 (iii) 子宮内器具。 (iv) ホルモンベースの避妊。試験登録前に開始されたゾレドロン酸またはデノスマブは許可されますが、試験手順の開始後に必要とされる場合は、適切な正当化が必要です。

除外基準:

1. -研究に参加する前の2週間（ニトロソウレアまたはマイトマイシンCの場合は6週間）以内に化学療法、放射線療法、または大手術を受けた参加者。
2. -転移性疾患の設定中に治験薬、パルボシクリブまたはビニメチニブのいずれかを受けた患者。
3. -治験薬と同時に他の治験薬を投与されている参加者。 -登録の少なくとも15日前に開始された、骨転移に対するゾレドロン酸またはデノスマブは許可されています。
4. -慢性ステロイドを必要とする症候性脳転移のある参加者。 脳転移の既往歴のある患者は、治療を受け、ステロイドを使用せず、画像検査で最低 1 か月間安定している限り、登録が許可されます。
5. -試験の募集前の過去28日間の単一病変の照射、それが疾患の唯一の場所であり、進行していない場合。 進行した放射線単一病変を有する患者は許可されます。
6. 強力な CYP3A4 阻害剤/誘導剤の同時使用は、パルボシクリブとの薬物相互作用のため禁止されています。 中程度の CYP3A4 阻害剤/誘導剤は注意して使用する必要があります。

7. 以下を含むがこれらに限定されない制御されていない併発疾患：

   1. 全身治療を必要とする進行中または活動性の感染症
   2. 症候性うっ血性心不全
   3. 心不整脈
   4. -研究要件の遵守を制限する精神疾患/社会的状況
   5. 医学的管理にもかかわらず、収縮期血圧 > 160 mmHg として定義される高血圧
   6. -心筋梗塞、不安定狭心症、冠動脈バイパス移植、冠動脈形成術、またはスクリーニングの6か月前のステント留置術
8. -QT症候群、ブルガダ症候群、QTc延長の既知の病歴、またはTorsades de Pointesの病歴。
9. ギルバート症候群の病歴。
10. -CKの上昇に関連する神経筋障害の病歴（例： 炎症性ミオパシー、筋ジストロフィー、筋萎縮性側索硬化症、脊髄性筋萎縮症)。

11. 以下を除く以前のまたは同時のがん：

    1. 上皮内子宮頸がん
    2. 治療された基底細胞癌または扁平上皮皮膚癌 ｃ． -最初の治験薬投与の3年以上前に治癒的に治療された他の癌
12. -吸収不良症候群または制御不能な吐き気、嘔吐、または下痢 治験責任医師の意見では、経口治験薬の吸収を妨げる可能性があります。
13. 妊娠中または授乳中の女性。
14. -併用抗レトロウイルス療法を受けている既知のHIV陽性者。

15. -活動性B型肝炎ウイルス（HBV;慢性または急性;スクリーニング時に既知のB型肝炎表面抗原[HBsAg]検査が陽性であると定義）または治療を必要とするC型肝炎感染。

    1. HBV DNA が陰性の場合、過去の HBV 感染または HBV 感染の解消 (B 型肝炎コア抗体 [HBcAb] の存在および HBsAg の非存在として定義される) の患者は適格です。
    2. C型肝炎ウイルス（HCV）抗体が陽性の患者は、HCV RNAのポリメラーゼ連鎖反応が陰性である場合にのみ適格です。
16. -研究者の意見では、研究治療の評価、患者の安全性または研究結果の解釈、または研究およびフォローアップ手順を順守できないという状態。
17. -最初の治験薬投与前4週間以内に治験薬を使用した別の臨床試験に参加。
18. -最初の治験薬投与前2週間以内の臨床的に活動的な感染症。
19. 経口または静脈内治療による治療 -最初の治験薬投与前2週間以内の抗生物質。 -予防的抗生物質を受けている患者（例：尿路感染症の予防または慢性閉塞性肺疾患の悪化を防ぐため）は適格です。
20. -治験薬、治験薬クラス、または製剤中の賦形剤のいずれかに対する既知の過敏症。
21. -網膜剥離、網膜色素上皮剥離（RPED）、漿液性網膜症または網膜静脈閉塞症またはRVOの危険因子（例：制御されていない緑内障または過粘稠度または過凝固症候群の病歴）を含む網膜障害の現在の診断。
22. -CTCAE v.5.0グレード2以上の末梢感覚神経障害
23. -最初の治験薬投与前4週間以内の大手術、開腹生検または重大な外傷（中心線手術は大手術とはみなされない）。
24. 腹膜透析または血液透析を必要とする腎不全。
25. -患者の研究への参加または研究結果の評価を妨げる可能性のある薬物乱用、医学的、心理的または社会的状態。