Palbociclib e Binimetinib nel carcinoma mammario triplo negativo avanzato (PALBOBIN)

Criterio di inclusione:

1. Donne >18 anni.
2. Diagnostica di TNBC non resecabile metastatico o localmente avanzato.

3. Pazienti che hanno ricevuto almeno una e fino a due precedenti linee di terapia per TNBC metastatico e non hanno superato l'ultimo trattamento. I trattamenti precedenti possono essere di qualsiasi natura (chemioterapia, immunoterapia, antiangiogenici, terapia sperimentale, ecc.).

   Le donne con mutazioni germinali BRCA1/BRCA2 note devono aver ricevuto un trattamento a base di platino o un trattamento con un inibitore di PARP.

4. Il paziente deve aver avuto una progressione della malattia alla linea di trattamento precedente secondo i criteri RECIST 1.1 o iRECIST.
5. La disponibilità di tessuto tumorale per il test ERK e CDK4/6 è obbligatoria prima dell'inclusione nello studio, preferibilmente ottenuta dopo l'ultimo trattamento o il campione più recente possibile (dal sito metastatico o dalla prima diagnosi in base alla disponibilità del campione). Se il paziente non ha un campione di tumore disponibile prima dell'inclusione nello studio, il paziente non sarà autorizzato a partecipare allo studio.
6. Capacità di comprendere e firmare le informazioni scritte del paziente/modulo di consenso informato (PIS/ICF) per i test ERK e CDK4/6. I test ERK e CDK4/6 saranno eseguiti centralmente presso il CNIO.
7. Capacità di comprendere e firmare il PIS/ICF scritto per l'idoneità al trattamento di studio. Il modulo di consenso informato firmato deve essere disponibile prima che possa iniziare qualsiasi procedura specifica dello studio per le rispettive parti dello studio.
8. Positività per ERK e/o CDK4/6, definita come mostrando un punteggio H sopra il quartile superiore secondo le definizioni pubblicate [1].
9. Performance status ECOG di 0-1.
10. Malattia valutabile secondo i criteri RECIST 1.1.
11. Aspettativa di vita >24 settimane.

12. Adeguata funzionalità midollare, epatica e renale valutata dai requisiti di laboratorio condotti entro 7 giorni prima della prima somministrazione del farmaco oggetto dello studio:

    1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.500/mm3 (senza supporto del fattore stimolante le colonie di granulociti entro 2 settimane prima della prima somministrazione del farmaco in studio)
    2. Emoglobina ≥ 9 g/dL (senza trasfusioni o eritropoietina entro 4 settimane prima della prima somministrazione del farmaco in studio)
    3. Conta piastrinica ≥ 100.000/mm3 (senza trasfusione entro 2 settimane prima della prima somministrazione del farmaco in studio)
    4. Bilirubina totale ≤ 2 volte il limite superiore della norma (ULN).
    5. Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 X ULN (≤ 5 volte ULN per i pazienti con metastasi epatiche)
    6. Velocità di filtrazione glomerulare (VFG) > 50 ml/min/1,73 m2 secondo la formula abbreviata della modificazione della dieta nelle malattie renali (MDRD).
13. I pazienti devono essere guariti a ≤ Grado 1 in termini di tossicità da trattamenti precedenti (esclusa la neuropatia che può essere ≤ Grado 2 e l'alopecia).
14. I pazienti devono essere in grado di assumere farmaci per via orale.

15. I pazienti devono avere una funzione cardiaca adeguata, definita come:

    1. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) > 50% come determinato dall'ecocardiogramma o dalla scansione di acquisizione multigate (MUGA).
    2. QTc < 480 ms.
16. Test di gravidanza su siero negativo in donne in età fertile (eseguito entro 7 giorni prima del primo trattamento). I risultati negativi devono essere disponibili prima della prima somministrazione del farmaco in studio. Il test di gravidanza non verrà eseguito nelle donne in postmenopausa.
17. Le donne con potenziale riproduttivo devono accettare di usare un'adeguata contraccezione quando sono sessualmente attive. Ciò si applica per il periodo di tempo dalla firma del modulo di consenso informato e fino ad almeno 1 mese dopo l'ultima somministrazione del farmaco oggetto dello studio. La definizione di contraccezione adeguata sarà basata sul giudizio dello sperimentatore e sui requisiti locali. Metodi contraccettivi accettabili includono, ma non sono limitati a, (i) preservativi (maschili o femminili) con o senza un agente spermicida; (ii) diaframma o cappuccio cervicale con spermicida; (iii) dispositivo intrauterino; (iv) contraccezione a base di ormoni. È consentito iniziare l'assunzione di acido zoledronico o denosumab prima della registrazione della sperimentazione, ma nel caso in cui siano richiesti dopo l'inizio delle procedure di sperimentazione, è richiesta un'adeguata giustificazione.

Criteri di esclusione:

1. - Partecipanti che hanno subito chemioterapia, radioterapia o intervento chirurgico maggiore entro 2 settimane (6 settimane per nitrosourea o mitomicina C) prima di entrare nello studio.
2. Pazienti che hanno ricevuto durante l'impostazione della malattia metastatica uno qualsiasi dei farmaci in studio, palbociclib o binimetinib.
3. - Partecipanti che ricevono altri agenti dello studio in concomitanza con i farmaci dello studio. Sono consentiti l'acido zoledronico o il denosumab per le metastasi ossee, iniziati almeno 15 giorni prima dell'arruolamento.
4. Partecipanti con metastasi cerebrali sintomatiche che richiedono steroidi cronici. I pazienti con una storia di metastasi cerebrali possono arruolarsi purché siano stati trattati, non abbiano assunto steroidi e siano rimasti stabili per almeno un mese all'imaging.
5. Irradiazione di singole lesioni negli ultimi 28 giorni prima dell'arruolamento nello studio, se è l'unica sede della malattia e non è progredita. Sono ammessi pazienti con lesioni singole irradiate in progressione.
6. L'uso concomitante di potenti inibitori/induttori del CYP3A4 è vietato a causa delle interazioni farmacologiche con palbociclib. Inibitori/induttori moderati del CYP3A4 devono essere usati con cautela.

7. Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a:

   1. infezione in corso o attiva che richiede un trattamento sistemico
   2. insufficienza cardiaca congestizia sintomatica
   3. Aritmia cardiaca
   4. malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero il rispetto dei requisiti di studio
   5. ipertensione, definita come pressione arteriosa sistolica > 160 mmHg nonostante la gestione medica
   6. infarto miocardico, angina instabile, bypass coronarico, angioplastica coronarica o stent < 6 mesi prima dello screening
8. Storia di sindrome del QT, sindrome di Brugada, storia nota di prolungamento del QTc o torsione di punta.
9. Storia della sindrome di Gilbert.
10. Anamnesi di disturbi neuromuscolari associati a CK elevato (ad es. miopatie infiammatorie, distrofia muscolare, sclerosi laterale amiotrofica, atrofia muscolare spinale).

11. Cancro precedente o concomitante tranne:

    1. carcinoma cervicale in situ
    2. carcinoma basocellulare trattato o carcinoma cutaneo a cellule squamose c. qualsiasi altro tumore trattato in modo curativo > 3 anni prima della prima somministrazione del farmaco in studio
12. Sindrome da malassorbimento o nausea, vomito o diarrea incontrollata che possono interferire con l'assorbimento del farmaco orale in studio secondo l'opinione dello sperimentatore.
13. Donne incinte o che allattano.
14. Individui sieropositivi noti in terapia antiretrovirale di combinazione.

15. Virus dell'epatite B attivo (HBV; cronico o acuto; definito come avente un test dell'antigene di superficie dell'epatite B positivo noto [HBsAg] al momento dello screening) o infezione da epatite C che richiede trattamento.

    1. I pazienti con pregressa infezione da HBV o infezione da HBV risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B [HBcAb] e assenza di HBsAg) sono idonei se il DNA dell'HBV è negativo.
    2. I pazienti positivi per l'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV.
16. Qualsiasi condizione che, a parere dello sperimentatore, interferirebbe con la valutazione del trattamento in studio o l'interpretazione della sicurezza del paziente o dei risultati dello studio, o incapacità di rispettare lo studio e le procedure di follow-up.
17. - Partecipazione a un altro studio clinico con medicinali sperimentali entro 4 settimane prima della prima somministrazione del farmaco in studio.
18. Infezioni clinicamente attive entro 2 settimane prima della prima somministrazione del farmaco in studio.
19. Trattamento con terapia orale o i.v. antibiotici entro 2 settimane prima della prima somministrazione del farmaco in studio. Sono ammissibili i pazienti che ricevono antibiotici profilattici (ad esempio per la prevenzione di un'infezione del tratto urinario o per prevenire l'esacerbazione di malattie polmonari ostruttive croniche).
20. Ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio, classi di farmaci in studio o eccipienti nella formulazione.
21. - Diagnosi attuale di eventuali disturbi retinici inclusi distacco di retina, distacco epiteliale del pigmento retinico (RPED), retinopatia sierosa o occlusione della vena retinica o fattori di rischio per RVO (ad es. glaucoma non controllato o storia di iperviscosità o sindrome da ipercoagulabilità).
22. Neuropatia sensoriale periferica di CTCAE v.5.0 Grado 2 o superiore
23. Chirurgia maggiore, biopsia aperta o lesione traumatica significativa entro 4 settimane prima della prima somministrazione del farmaco in studio (la chirurgia della linea centrale non è considerata chirurgia maggiore).
24. Insufficienza renale che richiede dialisi peritoneale o emodialisi.
25. Abuso di sostanze, condizioni mediche, psicologiche o sociali che possono interferire con la partecipazione del paziente allo studio o la valutazione dei risultati dello studio.